写在前⾯
药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举⾜轻重的意义。研究药物晶型的⼿段有很多种，今天咱们就其中的⼏种进⾏探讨。
药物分⼦通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，⽆定形，⽔合物和溶剂合物；同⼀药物分⼦的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可⽣产性和⽣物利⽤度等性质⽅⾯可能会有显著差异，从⽽直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进⾏研发，可能会在临床后期发⽣晶型的变化，从⽽导致药物延期上市⽽蒙受巨⼤的经济损失，如果上市后因为晶型变化⽽导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举⾜轻重的意义。
X-射线衍射法（X-ray diffraction）
X-射线衍射是研究药物晶型的主要⼿段，该⽅法可⽤于区别晶态和⾮晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原⼦间的距离、环平⾯的距离、双⾯夹⾓等），还可⽤于不同晶型的⽐较。X-射线衍射法⼜分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要⽤于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要⽤于分⼦量和晶体结构的测定。 1
单晶衍射
单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠⽅法，利⽤该⽅法可获得对晶体的各晶胞参数，进⽽确定结晶构型和分⼦排列，达到对晶型的深度认知。⽽且该⽅法还可⽤于结晶⽔/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然⽽，由于较难得到⾜够⼤⼩和纯度的单晶，因此该⽅法在实际操作中存在⼀定困难。 2
粉末衍射
粉末衍射是研究药物多晶型的最常⽤的⽅法。粉末法研究的对象不是单晶体，⽽是众多取向随机的⼩晶体的总和。每⼀种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同⼈的指纹，利⽤该⽅法所测得的每⼀种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利⽤所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该⽅法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应⽤该⽅法时，应注意粉末的细度，⽽且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发⽣晶型的转变。
红外吸收光谱法
不同晶型药物分⼦中的某些化学键键长、键⾓会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可⽤于药物多晶型研究。
红外光谱法常⽤的样品制备⽅法有KBr压⽚法、⽯蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法
（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在⽤红外光谱法进⾏药物晶型测定时多采⽤⽯蜡油糊法，或采⽤扩散反射红外傅⾥叶变化光谱法（DRIFT）。
红外光谱法较为简便、快速，然⽽对于部分晶型不同⽽红外图谱相同或差别不⼤的药物，红外光谱就难以区分了，⽽且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的⼤⼩，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他⽅法共同确定样品的晶型。
熔点法和显微镜法
如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的⽑细管法和熔点测定仪⽅法外，热载台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见⽅法之⼀，该⽅法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热⼒学动态过程，因此利⽤该⼯具照药典规定进⾏熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。
部分药物多晶型之间熔点相差幅度较⼩，甚⾄⽆差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测⽅法之⼀。⼀般来说，晶型稳定性越⾼熔点也越⾼；两种晶型的熔点差距⼤⼩，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1℃时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。 热分析法
不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差⽰扫描量热法、差热分析法和热重分析法。
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差⽰扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC）
DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参⽐物（常⽤α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的⼀种技术。DSC多⽤于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。
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差热分析法（differential thermal analysis, DTA）
DTA和DSC较为相似，所不同的是，DTA是通过同步测量样品与惰性参⽐物的温度差来判定物质的内在变化。各种物质都有⾃⼰的差热曲线，因此DTA是物质物理特性分析的⼀种重要⼿段。 3
热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA）
TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的⼀种技术，适⽤于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶⽔或结晶溶剂的情况，从⽽可快速区分⽆⽔晶型与假多晶型。热分析法所需样品量少，⽅法简便，灵敏度⾼，重现性好，在药物多晶型分析中较为常⽤。
偏光显微镜法
偏光显微镜除了含有⼀般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下⽅的起偏镜(⼜称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(⼜称上偏光镜)。两镜均由⼈⼯合成偏光⽚组成，通过⾓度的调整，可将射⼊光源转换成正交偏光。正因为如此，该⽅法主要适⽤于透明固体药物。
透明固体药物的观测⼀般是在正交偏光下进⾏。由于晶体结构不同和偏光射⼊时的双折射作⽤，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作⽤下，晶体样品置于载物台上旋转360时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动⼒向所成的交⾓称为消光⾓，通过不同的消光⾓，即可决定晶体所属的晶型。偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以准确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋⽩、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作⽤。 核磁共振法
不同晶型结构中分⼦中的原⼦所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产⽣不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发⽣共振，因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对⽐，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13C—NMR⽐较，也可获得测试样品的具体晶型。
尤其是近年来出现的固态13C—NMR、⾼效质⼦去耦合、交叉极化(CP)、幻⾓⾃旋(CAS)等新技术的应⽤，使得我们能获得⾼分辨率的13C—NMR谱，这种谱图能给出有关动⼒学和局部化学环境的详细原⼦⽔平的信息，因此利这种⾼分辨率的13C—NMR谱图可进⾏多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。
扫描隧道显微镜法
扫描隧道显微镜能够直接观察到晶体表⾯上的单个原⼦及其排列状态，并能够研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶格和原⼦结构、晶⾯分⼦原⼦排列、晶⾯缺陷等。因此STM⽤于药物多晶型研究⾮常有利，具有⼴阔的应⽤前景。 溶解度⽅法
如前所叙，药物的不同晶型的⾃由能不同，导致了其溶解度不同，⼀般说来，⾃由能越⼤，晶型越不稳定，溶解度越⼤；反之则⼩。在实践中常测定各晶型再不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（Cs）-温度（T）曲线。通过测定Cs-T曲线，可以区分出不同的晶型，如有相交的曲线，还可得到其热⼒学转变温度（Tp）
药物多晶型计算机辅助预测
近年来，随着计算机技术的发展，计算机辅助预测药物晶型也有了较⼤进展。例如，在固体药物结构已知的前提下，运⽤商业程序Polymorph Predictor, 通过计算点阵能量最⼩化⽅法寻找能量上可能的晶体结构和分⼦排列规律，并将它们按能量⼤⼩排列，计算出不同洁净条件下的最可能⽣成的晶型。但该⽅法在药物中的成功率⽬前还较低。 其他
除上述常见的的⼏种⽅法外，还可根据不同晶型药物因分⼦或原⼦在晶格空间排列不同所导致在密度、折射率、吉布斯⾃由能等⽅⾯的差异，通过测定药物的密度、折光率或采⽤磁性异向仪和膨胀计等仪器进⾏不同晶型的确定；对于存在⾊多晶型药物，还可通过观察药物的颜⾊，推测药物动物晶型。另外随着科学技术的进步，随着对化学物质细微结构认识的加深，相信还会有新的技术⼿段可⽤于药物晶型的研究。
上述所提及的药物晶型确定⽅法多数仅能反映药物不同晶型某⼀⽅⾯的物理性质，因此，不同测试⼿段的综合运⽤，可达到对药物晶型的全⾯认识。近年来出现的红外与热显微镜法，以及差⽰扫描量热法与热台显微镜法联⽤⽅法即是该思路的⼀种体现。（内容来源：⽹络 由⼩析姐整理编辑）
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