化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨

化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨

作者：顾文平 徐敏

来源：《科技创新与应用》2016年第17期

摘 要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。文章通过国内外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。 关键词：原料药；起始物料；ICH 前言

起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。制定完整的起始物料选择的准则有助于规范原料药的生产，提高原料药的质量。文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。 1 起始物料选择的重要性

ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。

2 国外对起始物料选择的基本要求 2.1 美国对起始物料选择的基本要求

根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。其二，申报资料必须包含加工起始物料的工厂地址，如果制造地址是在同一栋建筑内进行生产搬迁，或是在制造地址发生的建筑活动则不

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需要重新申报，否则将根据此类变更进行重新申报。其三，选择使用的起始物料必须是可以在化学文献中查到其详细内容的。起始物料、起始物料中的杂质和杂质在生产过程中的转化物的总含量不得超过原料药重量的0.10%。其四，起始物料的结构不能太过复杂，必须是使用普遍的技术就能够区分起始物料和其潜在的异构体和类似物。 2.2 欧盟对起始物料选择的基本要求

根据欧盟的原料药审评监督机构EMA和EDQM发布的相关技术文件，我们可以看出欧盟关于起始物料的选择有以下五点基本要求：其一，起始物料是原料药的重要组成结构，所以起始物料的结构、相对大小和复杂性都应不和原料药相似。其二，起始物料的性质要经过完整、充分的化学检测。其三，在起始物料合成原料物料时，反应过程要包含多个共价键的形成或断裂的步骤。其四，起始物料或中间体的质量标准和合成路线及质量控制检测（包括中控、所用所有物料的检测方法）务必与已批准的保持一致。其五，申报资料要包含起始物料的生产商名称和生产地址，生产地点必须保持不变，如有变更，要及时申报并发表原意接受检查的声明，要严格按照申报文件和GMP法规组织生产。 2.3 ICH对起始物料选择的基本要求

ICH在调查分析各成员国和地区要求的基础上，从科学的角度提出了关于起始物料选择的五点基本要求：其一，原料药的物理性质大部分取决于生产末端的最后结晶步骤，所以要注意原料药生产后期的操作，减少杂质的引入。其二，申报资料要详细的记录生产原料药的工艺顺序和对杂质的控制，转化和清除的化学步骤等，监管部门要根据申报资料对原料药和原料药生产工艺是否得到充分控制进行分析评价。其三，申报资料要包括影响原料药杂质谱的生产步骤。其四，起始物料的每一次使用都要遵循GMP的要求，要依据GMP的原则进行生产且要结合正确的控制策略来提高原料药的质量。其五，起始物料必须要具有确定的化学结构和稳定的化学性质，一般中间体不可作为起始原料物。 3 国内对起始物料选择的基本要求

根据我国2005年的《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》、2008年的《化学药品技术标准》及2012年的“化药共性问题解答——药学”等指导原则，有关起始物料的选择有以下几点要求：其一，起始物料是原料药的重要组成成分。其二，原料药生产商要对起始物料的杂质进行全方面、系统的科学分析和鉴定，在此研究基础上采取合理的方法来控制杂质的含量，以确保原料药的质量。其三，起始物料要有稳定的、可以满足原料药大规模生产的供应来源。其四，起始物料的供应商应当严格按照统一的生产要求生产符合原料药厂的起始物料。如果起始物料的工艺或控制有变化，供应商要及时提供新的数据资料给原料药厂，方便原料药厂做出调整。

4 我国起始物料常见问题分析与改善措施

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4.1 起始物料选择的监管

起始物料的选择影响着原料药的质量。它不但是原料药注册申报工艺描述的起点，还是GMP实施和变更管理的起点。因此，对起始物料的监管是药品监管的重中之重。然而就目前我国的监管情况来看，药品监管机构没有将对起始物料的监管放在重要位置上，并且监管作用的定位不清晰。主要问题有：我国没有明确的法律和指导要求来清晰的阐述起始物料和GMP实施的关系。在原料药的指导批准文件中没有清楚的划分起始原料的范围。对于起始物料的定义不够准确，没有将起始物料和其他物料明显区分。有关起始物料的管理原则不明确，规定过于狭隘，没有统筹管理。我们要针对上述问题进行改善，可以参考ICH Q7的规定，确定起始物料在药品监管的地位、完善起始物料的相关管理规则、进一步细化起始物料的认定和审查规定、将起始物料的相关信息列入原料药注册批准文件里。 4.2 起始物料的选择与确认

起始物料的问题包括起始物料的选择和起始物料的质量控制两个方面，且起始物料的质量控制影响着起始物料的选择。在质量控制方面，我国的相关要求大致符合国际标准。而在起始物料的选择方面，我国的要求还不符合标准。对起始物料关键反应步骤的要求更是没有明确体现。针对上述问题，我们可以参考ICH Q11等指导原则完善起始物料选择的基本要求。可以请药学领域的专家针对起始原料的选择在药学沟通交流会上进行研讨，制定出一套适合我国国情的起始原料选择的原则。细化申请资料，资料中必须要重点体现出杂质的控制和生产过程中的转化及清除情况。

4.3 起始物料相关信息的提交

我国对于起始物料相关信息的提交要求主要体现在《化学药品技术标准》和《CTD格式申报资料撰写要求（原料药）》中，但对于关键的起始原料仍然缺少具体的指导原则。为保证原料药的质量，我们可以参考美国和欧盟的相关要求，对起始物料信息的提交原则进行改善：申请材料要指出起始物料生产商名称、联系方式和生产地点，要提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，原料药生产的工艺流程，使用的溶剂、试剂和催化剂。 5 结束语

随着生物医药技术的发展，进一步提高医药质量，强化医药疗效是人们迫切需要的。起始物料是决定原料药质量的重要成分。只有完善起始物料选择标准，才能提高药品质量，为人们的生命安全提供保障。 参考文献

[1]郭中平.我国疫苗质量标准的回顾与现状分析[J].中国药事，2012，26（8）：795-800.

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[2]高凯，陶磊，王军志.重组抗体药物的质量控制[J].中国新药杂质，2011，20（19）：1848-1855.