中国心脏起搏与心电生理杂志２０１３年第２７卷第３期 ・２６３・ 心脏钾通道各离子流之间的相互作用 陈美烟 综述李泱 张建成 审校 ［摘要］ 心脏钾通道种类繁多，各通道间存在相互作用，这可能是正常心电活动的基础，也是发生心律失常的细胞 学机制。离子流之间的相互作用通过调节通道功能，改变电流特性，进而影响着动作电位的形状，构成复极储备。 相互作用异常将诱发心律失常。 ［关键词］ 电生理学；钾离子流；综述；相互作用；心肌细胞 ＤＯＩ：１０．７６９５／ｚｇｘｚｑｂ２０１３０３０２１ 网络出版时间：２０１３—６—７ １４：４８ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／４２．１４２１．Ｒ．２０１３０６０７．１４４８．０２１．ｈｔｍｌ 中图分类号Ｒ３３１．３ ８ 文献标识码Ａ 文章编号１００７—２６５９（２０１３）０３－０２６３—０３ 心肌细胞钾离子流由钾通道家族的诸多亚型组成。近 药理学的敏感性无差异 Ｊ。生理条件下，ＫＣＮＨ２组的电流 年发现，各种钾离子流不是孤立地行使各自的功能，也非若 特征与野生型Ｉ 相似，提示ｈＥＲＧ可能是Ｉ 通道的基本构 干个离子流简单加合或内外向离子流之间简单的平衡，而是 成，而ＭＩＲＰ１起着重要调节作用。 存在复杂的、动态的相互影响和相互作用。其中某种离子流 １．３瞬时性外向钾电流（Ｉ 。）通道亚基问的相互作用Ｉ 的变化，将会影响到其它离子流。主要类型包括同一通道内 通道依据恢复特征分为Ｉ【０（ｆ）和Ｉ ），由Ｋｖ４．２／Ｋｖ４．３和 各组成亚基之间和不同通道间的相互作用。笔者就钾离子 Ｋｖ１．４等亚基构成。Ｋｖ４．２的辅助亚基为ＭｉＲＰ１和ＫＣｈｌＰｓ， 流相互作用的特点及与心律失常的关系作一综述。 Ｋｖ４．３则有Ｋｖ１３ｘ和ＫＣｈｌＰ２等多种辅助亚基。ＫＣｈｌＰｓ可增 加Ｋｖ４．２电流密度和提高通道失活后恢复速率，其分子机制 １钾通道各亚基间的相互作用 可能是ＫＣｈｌＰｓ增加Ｋｖ４．２通道蛋白迁移和在细胞膜表 １．１慢激活的延迟整流钾电流（Ｉ ）通道亚基间的相互作 达 Ｊ。Ｋｖ４．３的辅助亚基主要通过调节门控特性来改变离 子流密度，Ｋｖ１３１．２虽然对通道门控特性无影响，但可消除 用Ｉ 通道超基因家族的ＫＣＮＱ１和ＫＣＮＥ１分别编码其 ＫＣｈｌＰ２对Ｋｖ４．３电流的增加效应 ’ 。Ｘｖ１３ 则改变Ｋｖ４．３ 亚基和Ｂ亚基。ＫＣＮＱ１和ＫＣＮＥ１间相互协同，共同决定着 的稳态失活并减缓失活后恢复速率。 该通道的功能 。Ｓａｎｇｕｔｉｎｅｔｔｉ等 将ＫＣＮＱ１与ＫＣＮＥ１共 １．４超快激活的延迟整流钾电流（Ｉ ）通道亚基间的相互 同导人细胞，记录到类似Ｉ 的电流，而将ＫＣＮＥ１导人缺乏 作用ＩＫｕｒ通道主要由Ｋｖ１．５和Ｋｖ１３亚基组成。Ｋｖ１３亚基和 内源性ＫＣＮＱ１基因的哺乳动物细胞，则记录不到任何电 Ｋｖ１．ｘ仅亚基间长期固定的相互作用，形成了Ｉ 通道，决定 流，提示上述两种蛋白通过相互作用，共同形成功能性的离 着该通道的门控特性 Ｊ。 子通道复合体。Ｓｉｌｖａ等 通过数学模拟的方式证实了ＫＣ— １．５ ＡＴＰ敏感钾电流（Ｉ ）通道亚基间的相互作用 ＮＱ１与ＫＣＮＥ１亚基间存在相互作用，共同参与动作电位 ＫⅢ通道由Ｋｉｒ亚基和ＡＴＰ偶联基因（ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ， （ＡＰ）复极过程形成，并且推演出两者在ＡＰ快、慢速率中的 ＡＢＣ）蛋白组成，其中心脏中Ｋ ＴＰ通道为Ｋｉｔ６．２／ＳＵＲ２Ａ。 动力学行为。 Ａｉｔｔｏｎｉｅｍｉ等 指出ＳＵＲ１与Ｋｉｒ６．２存在结构上的相互作用 １．２快激活的延迟整流钾电流（Ｉ ）通道亚基间的相互作 位点，ＳＵＲ１通过引起ＡＴＰ结合位点变构效应，增强ＩＫ＿＾ 。 用ＩＫ 通道由ｈＥＲＧ基因编码的Ｃｔ亚基ＫＣＮＨ２和ＫＣＮＥ２ １．６ 乙酰胆碱激活钾电流（Ｉ ）通道亚基间的相互作用 基因编码的Ｂ亚基ＭｉＲＰ１构成。通过共表达ＫＣＮＨ２． Ｋ 通道编码蛋白Ｋｉｒ３．１和Ｋｉｒ３．４，分别由２个ＧＩＲＫ１亚 ＭＩＲＰ１组和单纯ＫＣＮＨ２组比对时，发现ＫＣＮＨ２一ＭＩＲＰ１组 基和２个ＧＩＲＫ４亚基组成。新近发现 …，两种Ｇ蛋白信号 显著加快Ｉ 电流的失活，且激活电压正移。但是两组对于 调节蛋白（ＲＧＳ４，ＲＧＳ６）是心脏Ｍ Ｒ信号的主要调节蛋白。 缺乏ＲＧＳ６／ＲＧＳ４的小鼠表现出明显的心动过缓，电生理结 国家自然科学基金资助项目（项目编号：ＮＯ８ｌ１７０１７７） 果表明Ｉ 的快激活和快失活动力学改变及电流密度下 作者单位：１ 福建医科大学省立临床医学院 降。Ｎａｖａｒｒｏ—Ｐｏｌａｎｃｏ等 发现电压改变可导致配体结合位 ２解放军总医院老年心血管病研究所 点的构象改变，说明激动剂一Ｍ：Ｒ间相互作用具有配体依赖 ３福建省立医院心内科 性特点。 作者简介：陈美烟（１９８８一），女（汉族），福建莆田人，硕士研究生，研 究方向为心脏电生理。 ２钾离子流间的相互作用 通讯作者：张建成，Ｅ・ｍａｉｌ：ｆｊｚｈａｎｇｊｉａｎｃｈｅｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ ２．１ Ｉｘ 和Ｉｘ。通道Ｏｔ亚基间的相互作用诸多文献发现Ｉ ・２６４・ 和Ｉ 电流间存在密切联系，当Ｉ 降低时，动作电位时程 （ＡＰＤ）增加，而此时可发现Ｉ 激活，使电流增加，从而避免 复极的过度延长” 。Ｅｈｒｌｉｃｈ等 发现在共表达ＫＣＮＱ１和 ＫＣＮＨ２哺乳动物的细胞上，Ｉ 电流密度较其单独表达时增 加近一倍，其膜上的ｈＥＲＧ蛋白表达量明显增加。而突变的 ＫＣＮＱ１基因使转基因兔ｈＥＲＧ蛋白表达下调，电流减低 。 新近报道 在离子通道生物起源过程中，ｈＥＲＧ通道与Ｋｃ． ＮＱ１通道存在功能上相互依存，且ＫＣＮＱ１通道可以影响由 ｈＥＲＧ基因突变导致的长ＱＴ综合征２。Ｂｉｌｉｃｚｋｉ等¨叫发现 ＫＣＮＱ１一Ｒ５９１ Ｈ虽不改变ｈＥＲＧ通道的糖基化类型，但ｈＥＲＧ 在细胞膜上的数量则随共表达的ＫＣＮＱ１量增加而增加。另 有研究显示，共表达ｈＥＲＧ和ＫＣＮＱ１通道可导致ｈＥＲＧ通 道电流和两者通道蛋白增加“ 。提示在研究长ＱＴ综合征 家族及评估其致病因素时，应彻底加强离子通道间突变基因 的功能性评价。 ２．２ ＩＫ 通道Ｏｔ亚基和Ｉ 通道ｐ亚基间的相互作用Ｔｉｎｅｌ 等 发现ＫＣＮＱ１与Ｉ 通道ｐ亚基ＫＣＮＥ２问也存在直接的 相互作用，后者可引起ＫＣＮＱ１电流幅值及门控特性显著变 化。Ｒ２４３Ｈ—ＫＣＮＥ２突变通过门控动力学的调节，能暂时改 变ＫＣＮＱ１电流大小，该研究还发现它们之间的相互作用对 ＡＰ的波形及心率调节有一定的意义。 ２．３ ＩＫ 通道０【亚基、ｐ亚基和Ｉ 通道间的相互作用将Ｉ 通道ＫＣＮＱ１和ＫＣＮＥ１亚基与Ｉ 通道ｈＥＲＧ基因共转染于 ＨＥＫ细胞时，发现两通道间在浆膜上存在明显的相互作 用 。进一步研究显示，ＫＣＮＱ１亚基并不影响Ｉｂ通道的失 活特性 …。无论是ＫＣＮＱ１还是ＫＣＮＥ１基因的过度表达都 会减少Ｉ 电流幅值 ，这些结果说明Ｉ 通道 亚基、Ｂ亚 基和Ｉ 通道间存在直接的相互作用。 ２．４ ＩＫｓ通道Ｏｒ．亚基和Ｉ 。通道Ｂ亚基间的相互作用Ｔｈｏｒｎ— ｓｅｎ等 通过对野生型Ｉ 小鼠和ＫＣｈｌＰ２ 小鼠的研究发 现，ＫＣｈｌＰ２ 小鼠本身对ＡＰＤ影响较小，却能上调对Ｉ 的表 达，且增加ＫＣｈｌＰ２ 小鼠对４一氨基吡啶介导ＡＰＤ延长的敏 感性。因此，他们认为ＫＣｈｌＰ２可能对小鼠心肌细胞复极储 备起着重要作用。 ２．５ ＩＫ 和Ｉ 通道 亚基间的相互作用 运用数学模型比 较人心室肌细胞膜ＡＰ时期各钾离子流变化，发现内向整流 钾电流Ｉ 与Ｉ 结合组使得Ｉ 电流明显增加，且与Ｉ 联合 Ｎａ ／Ｋ 泵结合组相比，前者产生更大的外向电流。若抑制 ６０％的Ｉ 。电流不仅改变ＡＰ复极期的终末期波形，同时也延 长３相ＡＰＤ。提示Ｉ 。和Ｉ 之问存在相互作用 。 ２．６ ｌＫｕ 和Ｉ 通道ｐ亚基问的相互作用 Ｋｕｒｙｓｈｅｖ等 发 现Ｉ 。的Ｂ亚基ＫＣｈＩＰ与Ｋｖ１．ｘ通道间存在相互作用，但也 同时发现，ＫＣｈｌＰ与Ｋｖ的调控只是暂时的。而且在一定程 度上，ＫＣｈＩＰ可减弱Ｋｖｔ３对Ｋｖ１．ｘ通道的作用。 ３钾离子流相互作用的临床意义 Ｒｏｄｅｎ在１９９８年首先提出了复极储备理论，该理论认 为主要贡献动作电位复极的Ｉ 和Ｉ 形成了心肌的复极储备 功能，当一种电流受损（如Ｉ 阻滞）不会引起显著的复极损 心脏钾通道各离子流之间的相互作用 伤，若合并Ｉ 受损，就会引起显著复极功能减低和ＱＴ问期 延长。研究显示，Ｉ 也参与复极储备的形成 ，但Ｉ 只能 产生瞬间的复极改变。Ｉ 和Ｉ 由于其尾电流的时间依赖性 衰减，故可产生剩余激活＿２ 。Ｓｉｌｖａ等 证实，当同时应用 Ｉ 和Ｉ 阻断剂时，可使ＡＰＤ过度延长，并产生早后除极，引 起触发性心律失常。生理状态下，单独应用Ｉ 阻断剂不存 在这种效应，但在心肌梗死和心力衰竭时，由于Ｉ 和Ｉ 相互 作用降低，可致心律失常的发生，使用延长ＡＰＤ的三类抗心 律失常药物更易诱发获得性心律失常。Ｋｅｎｓｈｉ等 研究 ＫｃＮＱ１／ＫｃＮＨ２通道的相互作用时，发现临床上由ｈＥＲＧ基 因突变所致的心律失常可能受基因或环境调控ＫＣＮＱ１通道 的影响，提示两通道间的相互作用对潜在心律失常机制的研 究及治疗方面非常重要。 Ｖｉｒａｇ等 发现由于Ｉ 。电流与Ｉ 电流间的相互作用，使 用Ｉ 。阻滞剂可增加心律失常发生的风险。Ｉ 通道基因突变 型Ｉ５７Ｔ和Ｍ５４Ｔ可以加快Ｉ 。电流失活恢复速率及减慢电流 的衰减，因此推断其可能通过调节ｌ。 电流的动力学改变，从 而导致某些遗传性心律失常的发生 。Ｉｓｈｉｈａｒａ等 发现 细胞内Ｍ 浓度变化可引起短暂的Ｉ 电流减少，延长ＡＰＤ， 而在Ｉ 减弱时，其异常ＡＰＤ的效应更加突出，故细胞内 Ｍｇ“可能是Ｉ 相关获得性恶性心律失常和先天性长ＱＴ综 合征发生的重要危险因素。Ｓａｍｉ等 在比较Ｉ 。阻滞剂作 用效果时，发现药物与离子通道问的相互作用，包括多重的、 复杂的结构与功能相关联，可能对心律失常的治疗，尤其是 抗心房颤动的药效基团方面的研究提供新思路。 综上所述，Ｋ 通道种类众多，各通道又含有许多亚型， 各亚型之间又存在着错综复杂的相互影响和相互作用。因 此，探索心脏钾通道问的相互作用对认识心肌细胞正常电生 理及心律失常发生机制方面具有重要的意义。 参考文献 １ Ｓｐｌａｗｓｋｉ Ｉ，Ｓｈｅｎ Ｊ，Ｔｉｍｏｔｈｙ ＫＷ，ｅｔ ａ１．Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｏｎｇ－ＱＴ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｇｅｎｅｓ．ＫｖＬＱＴ１，ＨＥＲＧ，ＳＣＮ５Ａ，ＫＣＮＥ１，ＫＣＮＥ２ ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０２（１０）：１ １７８ ２ Ｓａｎｇｕｔｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｃｕｒｒａｎ ＭＥ．Ｃｏ—ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｋ（ｖ）ＬＱＴ１ ａｎｄ ｍｉｎＫ （ＩｓＫ）ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｆｏｒｍ ｃａｒｄｉａｃ Ｉ（Ｋｓ）ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ［Ｊ］．Ｎａ－ ｔｕｒｅ，１９９６，３８４：８０ ３ Ｓｉｌｖａ Ｊ，Ｒｕｄｙ Ｙ．Ｓｕｂｕｎｉｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ Ｉｋｓ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｓｅｒｖｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００５，１１２（１０）：１ ３８４ ４ Ｗｅｅｒａｐｕｒａ Ｍ，Ｎａｔｔｅｌ Ｓ，Ｃｈａｔｔｉｅｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｃａｒｒｉｅｄ ｂｙ ＨＥＲＧ，ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭｉＲＰ１，ａｎｄ ｔｈｅ ｎａｔｉｖｅ ｒａｐｉｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ．Ｉｓ ＭｉＲＰ１ ｔｈｅ ｍｉｓｓｉｎｇ ｌｉｎｋ ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００２，５４０（１）：１５ ５ Ｂｉｒｎｂａｕｍ ＳＧ，Ｖａｒｇａ ＡＷ，Ｙｕａｎ ＬＬ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｕｒｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｖ４一ｆａｍｉｌｙ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ，２００４， ８４：８０３ ６ Ｋｕｒｙｓｈｅｖ ＹＡ，Ｗｉｂｌｅ ＢＡ，Ｇｕｄｚ ＴＩ，ｅｔ ａ１．ＫｃｈＡＰ／Ｋｖｂｅｔａ１．２ ｉｎｔｅｒ－ ａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｅ￣ｃｔｓ ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ Ｋｖ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００１，２８１（１）：Ｃ２９０ 中国心脏起搏与心电生理杂志２０１３年第２７卷第３期 ・２６５・ ７ Ｙａｎｇ ＥＫ，Ａｌｖｉｒａ ＭＲ，Ｌｅｖｉｔａｎ ＥＳ， ｅｔ ａ１．Ｋｖｂｅｔａ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ＫＣＮＱ１ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ［Ｊ］． ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｋｖ４．３ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｂｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅｉｒ Ｃ ｔｅｒｍｉｎｉ ＥＭＢＯ，２０００，１９（２３）：６ ３２６ ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６：４ ８３９ １９ Ｊｕｎ Ｇ，Ｗａｎｇ ＴＺ，Ｙａｎｇ ＴＨ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ８ Ｕｅｂｅｌｅ ＶＮ，Ｅｎ￣ａｎｄ ＳＫ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＤＪ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｄｏｍａｉｎｓ ｏｆ ｒａｐｉｄｌｙ ａｎｄ ｓｌｏｗｌｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｉｆｅｒ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｒｅ－ ｔｈｅ ｖｏｌｔａｇｅ—ｇａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌ Ｋｖ ｂｅｔａ １．３ ｂａｔａ－ｓｕｂｕｎｉｔ ａｆｆｅｃｔ ｖｏｌｔ— ｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｌｏｗ Ｋ 一ｉｎｄｕｃｅｄ ｈＥＲＧ ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇａｔｉｎｇ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，２７４：Ｃ１４８５ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１１，２８６（４０）：３ ４６６ ９ Ａｉｔｔｏｎｉｅｍｉ Ｊ，Ｆｏｔｉｎｏｕ Ｃ，Ｃｒｉａｇ ＴＪ，ｅｔ ａ１．ＳＵＲ１：ａ ｕｎｉｑｕｅ ＡＴＰ—ｂｉｎｄ－ ２０ Ｓｕｎ Ｔ，Ｇｕｏ Ｊ，Ｓｈａｌｌｏｗ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ［Ｊ］． ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ・・ｇｏ・・ｇｏ・・ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｃｈａｎｎｅｌｓ Ｐｈｉｌ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｂ，２００９，３６４（１５１４）：２５７ ｕｎｄｅｒ ｌｏｗ Ｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１１，２８６（８）：６ ７５１ １０ Ｓｔｅｗａｒｔ Ａ，Ｈｕａｎｇ Ｊ，Ｆｉｓｈｅｒ ＲＡ．ＲＧＳ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｈｅａｒｔ：ｂｒａｋｅｓ ｏｎ ２１ Ｒｅｎ ＸＱ，Ｌｉｕ ＧＸ，Ｏｒｇａｎ－Ｄａｒｌｉｎｇ ＬＥ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｒｅ ｍｕｔａｎｔｓ ｏｆ ＨＥＲＧ ｔｈｅ ｖａｇｕｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１２，３：９５ ａｎｄ ＫｖＬＱＴ１ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｓｔｂａｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ １ １ Ｎａｖａｒｒｏ－Ｐｏｌａｎｃｏ ＲＡ，Ｍｏｒｅｎｏ・Ｇａｌｉｎｄｏ ＥＧ，Ｆｅｒｒｅｒ－Ｖｉｌｌａｄａ Ｔ，ｅｔ ａ１． ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１０，２９９（５）：Ｈ１ ５２５ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍ２ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ２２ Ｔｈｏｍｓｅｎ ＭＢ，Ｓｏｓｕｎｏｖ ＥＡ，Ａｎｙｕｋｈｏｖｓｋｙ ＥＰ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｌｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｖｏｌｔａｇｅ ａｎｄ ａｇｏｎｉｓｔ ｂｉｎｄｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１ １，５８９ ａｃｃｅｓｓｏｒｙ ｓｕｂｕｎｉｔ ＫＣｈｌＰ２ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｌｏｓｓ ｏｆ Ｉ ，ｆ ｎａｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｉｋ， （７）：１ ７４４ ｓｌｏｗ ｔｈａｔ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｎｏｒｍａｌ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉｌａ ｃｏｎｉｆｇｕｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ １２ Ｂｉｌｉｃｚｋｉ Ｐ，Ｖｉｒａｇ Ｌ，ｌｏｓｔ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｒｈｙｔｈｍ，２００９，６（３）：３７０ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇ ｖｅｎｔｉｆｃｕｌｒａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ： ２３ Ｆｉｎｋ Ｍ，Ｇｉｌｅｓ ＷＲ，Ｎｏｂｌｅ Ｄ．Ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｗａｒｄｌｙ ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ ｏｒｌｅ ｏｆ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｓｅｒｖｅ［Ｊ］．ＢＴ Ｊ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ，２００２，１３７（３）： Ｋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｔｏ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｕｓｉｎｇ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ３６１ ｈｕｍａｎ ｖｅｎｔｉｒｃｕｌａｒ ｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓａｃｔ Ａ Ｍａｔｈ Ｐｈｙｓ Ｅｎｇ １３ Ｅｈｒｌｉｃｈ ＪＲ，Ｐｏｕｒｒｉｅｒ Ｍ，Ｗｅｅｒａｐｕｒａ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＫｖＬＱＴ１ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｓｃｉ，２００６，３６４（１８４２）：１ ２０７ ｔｈｅ ｄｉｓｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｎａｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＨＥＲＧ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｂｉｏｌ ２４ Ｇｒｕｎｎｅｔ Ｍ．Ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉｏａ１．Ｄｏｅｓ ａｎ Ｃｈｅｍ，２００４，２７９（２）：１ ２３３ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ ａ ｎｅｗ ａｎｔｉ—ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ １４ Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｍ，Ｐｅｎｇ Ｘ，Ｌｉｕ ＧＸ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈ— ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１０，６７６：１ ｍｉａｓ ａｎｄ ｓｕｄｄｅｎ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｂｂｉｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ ＱＴ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ２５ Ｖｉｒａｇ Ｌ，Ｊｏｓｔ Ｎ，Ｐａｐｐ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｉ ｔｏ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００８，１１８（６）：２ ２４６ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｉｎｅ ｖｅｎｔｉｒｅｕｌａｒ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａ— １５ Ｋｅｎｓｈｉ Ｋ，Ｓｈｕａｉ Ｗ，Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ—ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ ＫＣ— ｃｏｌ，２０１１，１６４（１）：９３ ＮＱ１ ｖａｒｉａｂｌｙ ｉｎｌｆｕｅｎｃｅｓ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲＧ ｌｏｎｇ ＱＴ ａｌｌｅｌｅｓ［Ｊ］． ２６ Ｗｕ Ｊ，Ｗａｔａｒｕ—Ｓｈｉｍｉｚｕ ＭＤ，Ｄｉｎｇ ＷＧ，ｅｔ ａ１．ＫＣＮＥ２ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ，２０１０，７（７）：９７３ Ｋｖ４．３ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉｌａ ｒｏｌｅ ｉｎ ｆａｔｌａ ｒｈｙｔｈｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］． １６ Ｂｉｌｉｃｚｋｉ Ｐ，Ｇｉｒｍａｔｓｉｏｎ Ｚ，Ｂｒａｎｄｅｓ ＲＰ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ・ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ，２０１０，７（２）：１９９ ｌｏｎｇ ＱＴ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ＫＣＮＱ１・Ｔ５８７Ｍ ｃｏｎｆｅｒｓ ｓｅｖｅｒｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ２７ Ｉｓｈｉｈａｒａ Ｋ，Ｓａｒａｉ Ｎ，Ａｓａｋｕｒａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍｇ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｂｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｏｆ ＫＣＮＨ２ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ：Ｅｖｉ— ｉｎｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｉｆｅｒ Ｋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｓｅｒｖｅ：Ａ ｑｕａｎ— ｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ Ｉｋｒ－Ｉｋｓ［ａｌｐｈａ］－ｓｕｂｕｎｉｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００９，４７（１）：７６ ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ，２００９，６（１２）：１ ７９２ ２８ Ｓａｍｉ ＦＮ，Ｊｅａｎｎｅ ＡＳ，Ｄａｎｉｅｌａ ＰＢ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｌａ ｂａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ １７ Ｇｒｕｎｎｅｔ Ｍ，Ｂｅｈｒ ＥＲ，Ｃａｌｌｏｅ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｎｔｉ—ｉｆｂｒｉｌｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ａｎｄ ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ［Ｊ］ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＫＣＮＱ１ ａｎｄ ＫＣＮＨ２ ｇｅｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓ Ｒｅｓ，２０１１，８９：８６２ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ ＱＴ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ，２００５，２（１１）：１ ２３８ （２０１２—１１—１２收稿） １８ Ｔｉｎｅｌ Ｎ，Ｄｉｃｏｈｏｔ Ｓ，Ｂｏｒｓｏｔｔｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＫＣＮＥ２ ｃｏｎｆｅｒｓ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ （李晓清编辑）