双侧原发性乳腺癌的危险因素及预后分析

● 临床研究●

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双侧原发性乳腺癌的危险因素及预后分析

王彤，荀培，李海欣，陈可欣，刘红（天津医科大学附属肿瘤医院 乳腺科，天津 300060）

【摘要】　目的　探讨双侧原发性乳腺癌（BPBC）发生的危险因素，比较其与单侧乳腺癌（UBC）的预后。方法　收集205例BPBC和1677例UBC患者的临床病理及随访资料，比较两者在病史背景、临床情况、组织病理学特征及预后方面的差异。结果　BPBC占同期全部乳腺癌患者的1.5%；BPBC患者较UBC患者：40岁之前及绝经前发病比例高，初潮年龄早，初产年龄晚，既往乳腺良性疾病史及乳腺癌家族史阳性率高，肿瘤直径＞5 cm比例高，均具有统计学意义（P≤0.05）；以上后三者为BPBC发生的独立危险因素，其中有乳腺癌家族史的乳腺癌患者罹患对侧乳腺癌的风险增加约1.6倍（OR=2.631）；二者放疗及内分泌治疗方面无显著差异（P＞0.05）。BPBC远处转移率为20.0%，与UBC（23.1%）相比无显著差异性（P=0.322）；UBC的5年、10年生存率为81.4%和72.3%，以第一癌为起点计算生存时间，BPBC 5年生存率87.4%，10年生存率80.2%，与UBC相比无统计学差异（P=0.141）；以第二癌为起点计算生存时间，BPBC 5年生存率80.0%，10年生存率72.4%，与UBC相比亦无显著差异（P=0.437）。结论　BPBC与UBC的预后无显著差异。有乳腺癌家族史、肿瘤直径＞5 cm、既往乳腺病史及40岁前发病的乳腺癌患者是发生对侧乳腺癌的高危人群，应格外重视术后对侧乳腺的监测。BPBC的发生与雌激素有密切关系，可能成为预防BPBC的干预靶点。【关键词】　乳腺肿瘤；双侧原发性乳腺癌；危险因素；预后

Risk factors and prognosis of bilateral primary breast cancer:a report of 205 casesWANG Tong, XUN Pei, LI Hai-xin, CHEN Ke-xin, LIU hong

Department of Breast Cancer, Cancer Institute and Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300060, ChinaCorresponding author:LIU Hong, Email: kathy_liu99@yahoo.com

[Abstract] Objective To evaluate the risk factors and prognosis of bilateral primary breast cancer（BPBC）. Methods 205 BPBC and 1677 unilateral breast cancer（UBC） records were reviewed and analyzed relatively. Results BPBC was 1.5% of the entire breast cancer cases. The risk factors for BPBC founded by univariate analysis: younger than 40 when having the fi rst cancer, early menarche, giving birth to the fi rst child late,premenopause, mammary disease history,breast cancer family history,and the tumor larger than 5cm（P≤0.05）. No significantly differences were found in radiotherapy or hormonal therapy（P＞0.05）. The independent risk factors determined by multivariate analysis: breast cancer family history, the tumor larger than 5 cm and benign mammary disease history.The UBC patients with breast cancer family history have about 1.6 times increased risk to get contra lateral breast cancer（OR=2.631）. There is no signifi cant difference between the metastatic rate of BPBC and UBC（20.0%∶23.1%; P=0.322）. fi ve-year and ten-year overall survival rates（OS） of UBC were 81.4% and 72.3%; When calculated from the time of the fi rst cancer, fi ve-year and ten-year OS of BPBC were 87.4% and 80.2%,no signifi cant difference from UBC（P=0.141）; When calculated from the time of the second cancer, 5-year and 10-year OS of BPBC were 80.0% and 72.4%,no significant difference from UBC either（P=0.437）. ConclusionBPBC and UBC have the similar prognosis.The breast cancer patients who have the breast cancer family history, tumor larger than 5 cm, benign mammary disease history or get the cancer younger than 40 years old have higher risk to get the contra lateral breast cancer. BPBC has a strong relationship with female sex hormone,which could be a solution for prophylaxis.

【Kye words】Breast neoplasms; Bilateral primary breast carcinoma; Risk factors; Prognosis

单侧乳腺癌的个人病史是发展为对侧乳腺癌

通讯作者：刘红 Email: kathy_liu99@yahoo.com

的最重要前提，单乳癌患者罹患对侧乳腺癌的风

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临床研究●

险是普通人群的2～6倍[1-3]。随着乳腺癌患者生存率的提高和检查手段的进步，双侧乳腺癌的发生率呈上升趋势。如何筛选双乳癌高危人群，采取何种程度的预防措施可以获得最大的预后收益，成为人们关心的热点。现将205例双侧原发性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）和1677例单侧乳腺癌（unilateral breast cancer，UBC）进行对比性分析，以期为双乳癌的预测及预后的评估提供参考。1　资料与方法

1.1　研究对象　BPBC选取1981年1月～2003年12月于天津医科大学附属肿瘤医院接受双侧乳腺癌手术治疗的女性患者205例，随访率85.6%，中位随访时间112个月；UBC从天津医科大学附属肿瘤医院1981年1月～2000年12月施行手术治疗的女性乳腺癌患者中选择，按入院日期顺序排列，每隔6例抽取1例，最终获得1677例入组病例，随访率91.0%，中位随访时间78个月。

1.2　统计方法　通过χ2检验、Mann-Whitney U检验进行单因素分析，应用Logistic回归进行多因素分析，预后分析采用Kaplan-Meier方法并做Log-Rank检验比较组间预后差异。应用SPSS15.0统计软件包进行统计学分析，检验标准a=0.05，以P≤0.05为具有统计学意义。 2　结果

2.1　发病概况及趋势　天津医科大学附属肿瘤医院乳腺科1981年1月至2003年12月手术治疗乳腺癌患者（包括UBC和BPBC）共13 666例，其中双侧均在本院手术的BPBC患者205例，BPBC占全部乳腺癌患者的1.5%。通过年代分组分析发现，总的乳腺癌和BPBC发病例数均呈上升趋势，见表1。2.2　发病年龄　BPBC首发癌被诊断时的年龄为26～79岁，平均年龄（47.37±11.03）岁；UBC发病年龄21～80岁，平均年龄（48.36±10.64）岁。两者发病高峰均为40～50岁，比较二者的平均年

表1　各年代分组中乳腺癌和BPBC*发病例数（例）

组别1981～1985年1986～1990年1991～1995年1996～2000年乳腺癌950182228154314BPBC

23

33

55

58

注：*：双侧原发性乳腺癌

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龄不具显著差异（P＞0.05）。划分年龄段分析，BPBC于40岁前（包括40岁）发病者的比例明显高于UBC（χ2=6.130，P=0.013），见表2。

2.3　月经生育史　与UBC相比：BPBC初潮年龄早（t=2.414，P=0.016），初产年龄晚（t=－2.661，P=0.008），未绝经者比例高（χ2=4.294，P=0.038），见表2。BPBC与UBC在生育哺乳比例及绝经年龄方面无显著差异（P＞0.05）。

2.4　乳腺病史及家族史（表2）　BPBC患者既往有乳腺增生等乳腺良性疾病史的占20.9%，UBC这一比例为10.4%，BPBC显著高于UBC（χ2=22.540，P=0.000）。BPBC患者中，一级或二级亲属中患有乳腺癌的比例占14.8%，明显高于UBC的4.9%（χ2=31.742，P=0.000）。

2.5　临床分期及组织病理学特征　根据第六版美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM临床分期原则分为0～Ⅳ期，BPBC和UBC的临床分期不具有显著差异性（P＞0.05）。

BPBC患者瘤体直径＞5 cm的比例显著高于UBC（χ2=5.577，P=0.018），见表2。二者在其他组织病理学特征方面无统计学差异（P＞0.05），包括腋淋巴结转移率、组织学分级和ER、PR阳性率。2.6　治疗情况　BPBC首发癌术后接受放疗的比例与UBC无显著差异（P＞0.05）。分析患者术后服用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗情况，BPBC未接受内分泌治疗比例较UBC偏高（71.2%∶64.9%），但差别不具统计学意义（P＞0.05）。

2.7　多因素分析　将单因素分析中具有显著差异性的指标纳入到多因素分析中，得出BPBC独立的危险因素：乳腺癌家族史（P=0.000，OR=2.631，95%CI：1.589～4.356），肿瘤直径＞5 cm（P=0.029，OR=1.560，95%CI：1.046～2.327），乳腺病史（P=0.049，OR=1.281，95%CI：1.001～1.641）。

2.8　预后　BPBC远处转移率为20.0%，UBC远处转移率23.1%，二者无显著差异性（χ2=0.979，P=0.322）。UBC5年生存率81.4%，10年生存率72.3%；以第一癌为起点计算生存时间，BPBC 5年生存率87.4%，10年生存率80.2%，与UBC相

《中国医学前沿杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 3 期

表2　双侧原发性乳腺癌与单侧乳腺癌发病例数比较[例（%）]

年龄分组

组别

≤40岁

BPBC*（第一癌）UBC#P

＞40岁

年龄14.92

未绝经

已绝经

初潮

绝经状态

初产年龄

乳腺病史有

无

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肿瘤大小≤5 cm

65

乳腺癌家族史有

无

＞5 cm

63142（30.7）（69.3）3821284（22.9）（77.1）0.013

13765（67.8）（32.2）976643（60.3）（39.7）0.038

27.04

421733017315641（20.9）（85.2）（14.8）（85.2）（79.2）（20.8）174147217315821336225（10.4）（87.8）（85.2）（95.1）（85.6）（14.4）0.000

0.000

0.000

0.018

15.230.016

26.250.008

注：*：双侧原发性乳腺癌；#：单侧乳腺癌

比，预后较好，但差别无统计学意义（χ2=2.169，P=0.141）；以第二癌为起点计算生存时间，BPBC 5年生存率80.0%，10年生存率72.4%，与UBC相比亦无显著差异（χ2=0.604，P=0.437）。3　讨论

双侧乳腺癌通常指双侧原发性乳腺癌，旨在强调“双原发”的概念，1984年Chaudary[4]提出的诊断标准被广泛应用。1993年，阚秀[5]总结归纳出：

（1）原发癌多位于外上象限固有乳腺组织内；转移癌常位于乳腺周围或近胸正中线处的脂肪组织中。

（2）原发癌多为单发，呈浸润性方式生长，边缘呈毛刺状；转移癌常多发，呈膨胀性生长，周边界限较清楚。

（3）在癌周、癌旁找到非浸润性癌的病变或原位癌演变成浸润癌的状态是原发癌的最可靠证据。

（4）两侧乳腺癌组织类型完全不同。目前国内大多数临床工作者以此为BPBC的诊断标准，我们也采用此标准。长时间间隔发病也是双侧原发的有力证据[2]，有学者将第一癌术后5年以上无远处转移而发生第二癌的归为BPBC[6]。

BPBC的确切发病率很难确定，受患者选择、随访时间、监视强度、诊断方法、病理标准等的影响。临床诊断序贯发生对侧乳腺癌的年度发病率约为0.4%～8%[1,2,7]，且年度危险性是恒定的[1,2]，约为5%～10%的乳腺癌妇女发生对侧乳腺癌[2,3]。国外文献中BPBC在乳腺癌中所占的比例为4.8%～10.1%[8,9,10]，张涛等[11]的报道为2.1%，本组为1.5%，通过年代分组分析，BPBC的发病呈上升

趋势。

BPBC的病因尚不明确，临床对乳癌家族史是发生双侧乳腺癌的显著危险因素已达成共识[3,7,8]，据统计，有乳癌家族史的患者对侧乳腺癌的发病率为普通人群的2～4倍。本组中，BPBC家族史阳性率为14.8%，明显高于UBC的4.9%，家族史是BPBC发生的独立危险因素，具有乳腺癌家族史的UBC患者罹患对侧乳腺癌的风险增加约1.6倍。BRCA1/2基因是人们熟知的遗传性乳腺癌相关基因，其突变亦可能增加患双侧乳腺癌的风险，Nicolletto等报道[12]，BRCA基因突变携带者和普通人群发生对侧乳腺癌几率分别为53%和2%。而也有人在平衡了年龄和家族史后发现双乳癌的发生与BRCA1/2的突变无明显统计学相关性[2]。Shahedi等筛选研究了来自120个有遗传性乳腺癌家族的204例BRCA基因突变阴性的妇女，结果证实患对侧乳腺癌的风险仍明显增高[3]。可见，BRCA基因突变对双侧乳腺癌的影响往往归结为家族性乳腺癌的影响。其他基因学改变有可能是双乳癌的基因学基础，p53基因、ATM（ataxia telangiectasia gene）基因突变和Her-2过表达都曾被报道[13]。本研究显示，乳腺病史是BPBC的独立危险因素，慢性炎症和增生病变可能与肿瘤发生相关，具体机制尚待进一步研究。

多项研究报道，诊断BPBC首发癌时年轻与对侧乳腺癌发生风险增高有显著关系[1-3,9,13]，本组研究中，BPBC患者首发癌于40岁之前发生的比例明显高于UBC。乳腺是雌、孕激素作用的靶器官，月经及生育状况可能反映或影响激素水平。有研

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临床研究●

究表明，初潮年龄早和绝经前发病是BPBC的危险因素[13]，本组得到相似结果，而初产年龄晚亦增加BPBC患病风险。这印证了BPBC的发生与激素作用相关，也解释了UBC术后辅助内分泌治疗可有效预防对侧乳腺癌发生的观点[3,7,14]。

本组单双乳腺癌的临床分期无显著差异，与Newman等[7]的报道一致，Heron等的研究结果双乳癌Ⅱ、Ⅲ期的比例高于单乳癌[9]

，本组BPBC肿瘤＞5 cm的比例明显偏高及T3的比例偏高，是BPBC的独立危险因素。胸部放疗史也是双侧乳腺癌的可能危险因素[1]，但更多的近期研究证实，第一癌的放疗和对侧乳腺癌的发生并无关联[1,13]，本组中放疗并未增加BPBC风险，这可能因为放射治疗技术的改进放射物质的提纯使对乳接受的散线照射减少。

关于BPBC和UBC预后的比较尚存争议，有研究认为BPBC生存率更低，有更高的复发和远处转移的风险

[9-11]

；有报道认为BPBC和UBC预后

无显著差异[7,8,15]，Newman等得到的UBC和BPBC的5年无病生存率分别为94%和91%。从第一癌还是第二癌计算生存时间会影响双乳癌的生存率，Heron等[9]认为从第二癌计算会减少有用信息,应从第一癌计算并修正长生存间期增加的风险，但多数研究同意从第二癌计算[11]。从第一癌计算会使BPBC生存率升高，尚未表现出第二癌而死亡的潜在BPBC病例会归为UBC，引起偏倚；且第二癌发生时才可被诊断为BPBC，第一原发肿瘤并不能预见对乳第二肿瘤发生的必然性，UBC患者术后的防癌干预还可能降低对侧乳腺癌的发生。相对而言，我们更倾向以第二癌为起点计算BPBC的生存时间。本研究以第一癌和第二癌为起点两次计算BPBC生存率并分别与UBC生存率进行比较，均无统计学差异，二者远处转移率亦无差异，证实BPBC和UBC的预后无差异。结合组织病理学结果，BPBC的淋巴结转移、组织学分级、激素受体情况均和UBC相似，提示BPBC并无更恶劣的生物学行为。因此，不建议行对侧乳腺预防性切除和随机活检等手段降低对乳癌的发生，可予无创方法的观察，BPBC无需额外加强治疗手段，推荐按照UBC的治疗原则制定个体化方案。

《中国医学前沿杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 3 期

总之，基于和单乳癌相似的预后和较低的发病率，双乳癌无需过度的预防干预措施，应根据危险因素评估患病风险，予适当的手段进行监测，降低乳腺癌患者因第二癌发生造成的生理、心理及经济负担，从而提高生存质量。

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收稿日期：2010-08-25