肥胖与2型糖尿病：治疗的新挑战

世界医学杂志２００２　Ｖｏ１．６　Ｎｏ．１　原着　肥胖与２型糖尿病　：治疗　的新挑战　Ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄ　Ｔｙｐｅ　２　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ａ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　Ｂａｒｒｙ　Ｇｕｍｂｉｎｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｍｅｈｅｒ　Ｂａｔｔｉｗａｌｌａ，Ｍ．Ｄ．　Ｔｈｅ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｓｔ　２００２（１）；１２：２３－２８．　本篇文章讨论了肥胖与２型糖尿病及其并发症之间的病理生理联系，结论认为：肥胖是２型糖尿病　的重要影响因素，而挫】耕体重则应或为治疗２型糖尿病的重要手段。　简　介　于内脏则意味着更大的危险［ｉ－２］ｏ最　肥胖与代谢、血管、循环等多方　按照新标准所诊断的２型糖尿患　者，９０％属于肥胖　，流行病学研究　显示肥胖具有较高的发生率，所以　它与２型糖尿病之间的联系就显得更　为重要。据ＮＨＡＮＥＳⅢ统计结果，　５５％的美国人，估计约９．７千万，或　超重（体重指数［ｂｏｄｙ　ｍａｓｓ　ｉｎｄｅｘ，　Ｂ￣Ⅱ］２５．０ｇ／ｍ：－２９，９ｋｇ／ｍ：）或属于临床　型肥胖（ＢＭ【　３０　ｍ　州。尽管大部　分肥胖者不伴有糖尿病，但肥胖却是　２型糖尿病的最大危险因素，且这种　危险性与人种及性别差异无关（例　如，在女性、美洲土著、美国、挪　威、瑞典及以色列等国家均相同）　。　Ｎｕｒｓｅｓ’ＨｅａｌｔｈＳｔｕｄｙ证实，当ＢＭＩ达　到２２时，使仍低于超重或肥胖的底　线时，患糖尿病的几率已太大增加。　提示体重增加与肥胖具有相同效应　】。据Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｔｕｄｙ报道　，有些研究证实了肥胖持续的时　间及１　８岁后增加的体重与２型糖尿　病之间的关系，显示了年龄的影响　。现代社会中久坐式生活方式越来　越普遍，儿童肥胖的发生率越来越　高，导致儿童与青少年２型糖尿病发　病率逐渐升高：６－７３。肥胖者的脂肪分　布是一个重要因素，若脂肪主要累积　Ａｄｄ￣￥ｇ　ｅｏ￣ｓｐｏａｄｅｎｃｃ协．Ｂａｒｒｙ　Ｃ，ｔｕｍｂｌｎ＊＊．Ｍ　Ｄ．　Ｍｅｍｋ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｍｃｒｃｋ＆Ｃｏ　Ｌｎｃ．　ＲＹ３３・５Ｏ４，Ｐ　Ｏ　Ｂｏｘ２０００】２６Ｅ　ＬｉａｏｏｈａＡｖ￣ｔｔｅ，Ｐｏｌ￣　ｈｗａｙ，ＮＪ　０７０６５一Ｏ９呻Ｐｈｏｎｅ：７３２・５９４－８５８６；Ｆａｘ：　７３２－５９４－７３Ｂ１；Ｅ－ｍａｉｌ：ｂａｎ　．　Ｍｍ州　ｅ　ｋ　ｃｏｒｎ　后指出，持久减轻体重或防止体重增　加是对抗糖尿病的保护性措施。　。　新近的研究使几十年来相关的研　究达到崭新阶段，让人们更加了解肥　胖与２型糖尿病之问的病因及病理生　理联系。近期２型糖尿病的治疗进展　集中在治疗出现较晚的症状方面，即　空腹高血糖，它一般在早期症状后很　久才出现，而且是继餐后高血糖之后　出现　。而这时，体重增加与肥胖己　参与了糖尿病的病理进程。如果要使　糖尿病的破坏性敬应得到减轻，即使　不是真正的制止，有关肥胖与糖尿病　的研究也应更加深入开展。　肥胖与２型糖履病（Ｔ２ＤＭ）　之间的病理生理联系　肥胖可加剧高血糖ｆ２ＯＭ的主　要表现）。高血糖主要是以下三方面　作用改变的结果：Ｉ、胰岛素生成相　对减少；２、胰岛素介导的靶组织摄　取葡萄糖减少；３，肝糖生成过多　：　研究表明，合并肥胖与非肥胖ＤＭ患　者相比，其机体脂肪成分与脂肪分布　紊乱加剧了上述病理生理改变，导致　更为严重的高血糖，并且使药物疗效　大大降低：１ｏ　ｔｆ￣，而　上三方面代谢改　变的可能机制是脂肪组织（尤其是内　脏脂肪库）酯化的游离脂肪酸动员增　多。　。下文将阐述肥胖与Ｔ２ＤＭ的内　在联系。　．１０・　面的改变有关，这可能是进入肝脏的　游离脂肪酸增多导致的　。。　，　上改　变引起胰岛素抵抗与脂蛋白合成增　加，而它们反过来又减弱了机体的糖　耐受性，加剧高血压与高血脂倾向，　而且，脂肪细胞生成的细胞因子［如　肿瘤坏死因子（ＴＮＦ一曲、瘦素（Ｌｅｐｔｉ　ｎ）］　增多对代谢也有不良影响，可加剧胰　岛素抵抗与高血压［１９　２ｏ］￣所有这些因　素均可促使动脉粥样硬化形成．从而　加剧心血管系统的危险，最终使冠心　病、中风及周围血管疾病的发病率及　死亡率增加。　内脏性肥胖与周围性肥胖相比，　糖脂代谢失调更加严重，这对合并肥　胖的Ｔ２ＤＭ患者有重要意义，尤其在　预测发病率与死亡率方面　。内脏　性肥胖常伴有内脏输出游离脂肪酸增　多、高胰岛索血症、胰岛素抵抗　及　糖皮质激素性激素代谢失调等改变，　而这些可能就是它危险性更大的原　因　，　上改变使ＬＤＬ颗粒的大小　及数目均增加　，临床表现为血浆甘　油三酯（ＴＧ）浓度升高，由于ＨＤＬ　水平下降或ＴＧ水平增高，胰岛素介　导的脂蛋白酯酶敏感性下降，甘油三　酯水平升高使机体处于过氧化状态，　从而增大了ＬＤＬ颗粒氧化的可能性。　在组织离体状态或动物实验模型中试　验证明，氧化的ＬＤＬ颗粒更易引起　动脉粥样硬化　一　。而增加的ＬＤＬ颗　粒，均属于小而密型，具有致动脉粥　维普资讯 http://www.cqvip.com

原蓉　样硬化性　所以，即使不考虑原　的发生率要高得多　’　，肥胖的存在　加剧了Ｔ２ＤＭ的代谢紊乱状态，包括　来的肥胖基础，脂肪组织的增加与多　世界医学杂志２００２．Ｖｏｌ　６　Ｎｏ．１１　巩固这种效应　。ＵＫＰＤＳ所观察到的　减轻大血管病变的因素中，二甲双胍　余脂肪的不均衡分布也足以导致代谢　紊乱状态　”　。　内皮系统功能失调是肥胖与Ｔ２ＤＭ　高血糖、高血压与血脂异常，使糖尿　对体重的调控是重要的一个环节　病的发病率和死亡率明显升高。　微血管病变是Ｔ２ＤＭ致残的主要　原因。ＵＫＰＤＳ证实，血糖控制不良　的共同特点　。Ｔ２ＤＭ中，它的主要　影响因素包括高血脂、高血糖、脂肪　肥胖与Ｉ）Ｍ并发症　之间的联系　可直接导致此类病变　有些研究表　明（虽然只是少数研究），肥胖对这　类病变也有重要作用。已经发现，肥　氧化、高血压及自由基生成等　，而　肥胖在此代谢紊乱过程中也起重要作　丈血管病变，尤其是冠心病是２　胖可影响感觉、运动及自主神经病　用　。合并有肥胖与体重正常的Ｔ２ＤＭ　患者相比，内皮系统功能失调更严　重，原因在于前者胰岛素抵抗更为严　重　”，肥胖的糖尿病患者大血管病变　时内皮系统功能失调起重要作用。　肥胖与高血压之问的关系已为人　熟知。据保守性估计，至少５０％　，　甚至超过７５％的高血压患者合并肥　胖　”，而肥胖多伴有周围血管阻抗增　太，因此，易导致血压升高或高血压　病。正如预料的一样，这些改变可影　响心脏功能，导致左心室肥大（冠心　病的一个长期危险因素）。。　。肥胖本　身也可直接影响每搏输出量，使心输　出量增加，左心室肥大　。　肥胖加强高血压倾向的另一种途　径是影响机体对尿钠排泄的调控　’　，　肥胖患者体内盐代谢的调控机制被　“重新调定”，最终导致肾小管重吸　收钠增多　事实上，体重增加比稳定　的肥胖状态与这方面的联系要紧密得　多。于是，肾脏生理的复杂变化导致　机体内液体潴留，从而加剧了肥胖患　者的高血压状态　肥胖与Ｔ２ＤＭ的相互作用结果　是，肥胖不仅增加了２型ＤＭ的发病　率，而且使其高血糖的处理及临床　症状更加复杂化，使药物治疗更加　困难　。以上情形一般发生于合并中　心型肥胖的Ｔ２ＤＭ患者身上，而且，　有些研究指出，合并肥胖的Ｔ２ＤＭ患　者比体重正常的患者某些相关并发症　型ＤＭ的主要致死原因。中度与严重　变　，一项以合并肥胖的Ｔ２ＤＭ患者　的高血糖状态发生心血管疾病的危险　为对象的研究证实，这些人与非肥　性显著增加ｚＪ　７］￣与微血管病变不同的　胖的Ｔ２ＤＭ患者相比，其临床神经　是，血糖控制只是延缓大血管病变　病变要严重得多　，尤其以感觉辨别　发展的多种代谢紊乱的调控途径之　力与神经反射受累为甚。这些改变　一　ＵＫＰＤＳ（英国预防糖尿病研究）　不依赖于痛程长短、现有血糖控制　有关证据表明，肥胖可能对ＤＭ起主　情况、血脂及血压状况。在检测中．　要作用，ＵＫＰＤＳ数据显示，治疗充　发现伴有肥胖的Ｔ２ＤＭ患者结果更　分的ＤＭ患者心肌梗死发生率减少　差。这些研究者推断，肥胖对周围　１６％，但是，这只被看作一种可能，　感觉、运动及自主神经功能影响的　因为它还没达到统计学标准。。　，ＵＫＰＤＳ　原因，除了代谢机制对神经结构改　亚组以二甲双胍类降糖药治疗ＤＭ患　变的直接效应外，还有脂肪组织对　者，其研究证明，此类降糖药物可显　神经的机械压迫作用　著降低大血管并发症的发生率（３０％），　其中包括心肌梗死、猝死、心绞痛、　导致体重增加的药物使　中风及周围血管疾病。这是与传统　２型Ｉ）Ｍ的治疗复杂化　ＤＭ治疗及非二甲双胍类治疗相比较　得出的结果　。由此看来，在二甲双　良好的代谢控制是Ｔ２ＤＭ治疗的　胍治疗的患者中，血糖控制以外的其　中心环节。但是药物治疗常导致体　他因素干预也有助于减少大血管并发　重增加，从而降低了自身疗效。磺　症的发生。　脲类、噻唑烷二酮类及胰岛素治疗　二甲双胍对动脉粥样硬化的许多　均伴有体重增加。持续服用磺脲类　危险因素发生作用，包括高血糖、血　制剂３－１２个月，体重大约增加５公　脂异常、异常凝集状态、内皮功能紊　斤，而服用胰岛素３个月可增加８公　乱、胰岛素抵抗及高胰岛素血症，这　斤　。ＵＫＰＤＳ数据表明，连续６年单　些有利影响可能部分缘于二甲双胍的　独服用磺脲类药物，不论剂量大小，　体重调控效应。服用二甲取胍的患者　体重大约增加５公斤　。而使用胰岛　体重不会增加，而且通常会减轻　。　素体重增加更明显，随机分组，一　的确，ＵＫＰＤＳ为此提供了强有力的　经发现ＤＭ便开始使用胰岛素的患者　前瞻性证据，与试用中的其他治疗方　中，６年内体重平均增加７．８ｋｇ，在饮　法相比，二甲双胍有利于改善心血管　食控制失败后使用胰岛素的患者中　功能，而由此药引起的体重减轻又可　随机取样（研究方法相同），体重增　．１１．　维普资讯 http://www.cqvip.com

世界医学杂志２００２，ＶｏＩ　６　Ｎｏ　Ｉ１　原着　高，从而使食欲亢进。一些类固醇激　缓病情发展、减少并发症，这种做　法是合乎实际的，而此种干预手段　可能包括对患者选择性进行抗肥胖　加９．９公斤。而饮食控制失败的肥胖　患者，体重则增加１０　４公斤　。噻唑　素也可使体重增加，其中皮质类固醇　是我们最熟悉的。５０％多使用泼尼松　的患者体重增加２＾３公斤，且脂肪分　烷二酮类药物致体重增加的数据来　源主要局限于临床药物记录最大剂　量（Ｓｔａｇ）使用罗格列酮，体重平均　泊疗　，并且，在治疗与Ｔ２ＤＭ无关　的伴发疾病时，一定要考虑到有关药　物对体重的影响。　布呈向心性。糖皮质激素还可使糖异　生增加，减少外周组织的糖利用，从　而加剧了高血糖状态　。。卵巢激素衍　生物也可引起体重增加，虽然使用低　增加３．５ｋｇ，稍低于其他抗ＤＭ药物　１￣５１　Ｄ但其中水肿的成分占多少还不清　楚。健康个体连续８周，每日８ｒａｇ使　用罗格列酮，每公斤体重血浆容积　结　论　剂型配方，体重增加不明显。水肿是　增加１．８ｍｌ　单独使用匹格列酮（Ｐｉ—　以上药物使体重增加的一个方面，我　ｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）体重增加２．８ｋｇ，与胰岛　们可以另做讨论。最后总结一下，致　素联合应增加３．７ｋ　，由于这些药　体重增加的药物对Ｔ２ＤＭ的治疗有显　物上市时间较短，有关体重增加的　著影响，即使目前已停用。　系统报告很少见，但是有关因为不　规律治疗而引起极度体重增加的零　治疗的新挑战：体重控制　散报道却很多。　在２型ＤＭ中的作用　其他抗ＤＭ药物及治疗手段对体　重影响小一些。二甲双弧类一般不引　在以上讨论的基础上，我们知道　起体重增加，有些病例中甚至伴有体　了肥胖尤其是向心性肥胖伴发Ｔ２ＤＭ　重减轻…。ＵＫＰＤＳ统计，服用二甲双　时，可削弱代谢控制的效用，增加并　胍的患者体重平均减轻１．３公斤…，　发大血管疾病的危险　从机械透视角　阿卡波糖也不引起体重增加　，磺腮　度来讲，把控制体重当作对伴有肥胖　类药物与胰岛素联合使用所致的体重　的Ｔ２ＤＭ患者治疗方案的一部分，有　增加程度比单独大剂量使用胰岛素要　其坚实的理论依据。大量研究表明，　低一些，所以对血压、ＬＤＬ及胆固醇　对于伴有肥胖的Ｔ２ＤＭ患者，体重　水平的不良影响也就小一些　，虽然　减轻可以增加胰岛素的敏感性及分　如此，要使代谢得到良好控制，仍需　泌　，尽管缺乏系统研究，但可明显　联合其他治疗手段。　得出一个结论，体重减轻可使各类抗　有些治疗与ＤＭ无关的伴随疾病　ＤＭ药治疗剂量减少。这也就意味着，　的药物也能引起体重增加　。三环　患者对控制高血糖、高血压及高血脂　类抗抑郁药可使体重每月增加４公　的药物更加敏感…。总结国内健康研　斤。锂对于碳水化合物代谢有微弱的　究所对成年人肥胖的报道可见，持续　类胰岛素作用，其也能使体重增加，　减轻体重超过６．９ｋｇ，血压大约可降　而且在代谢方面的负效应远大于正效　低２ｍｍＨｇ，胆固醇约降低２ｍｇ／ｄＬ，　应。锂使用者体重增加ｌＯ公斤并不　而糖化血红蛋白可降低一个百分点或　少见，它对体重的影响与甲状腺功能　更多［５１　ｓ２］ｏ使用胰岛素的Ｔ２ＤＭ患者　不足无关。大多数精神抑制药都可引　保持良好血糖水平极其困难，而与非　起食欲与体重增加，尤其是低敬类制　肥胖者相比，肥胖者需更大剂量的胰　剂。值得一提的是，Ｖａｉｐｒｏｉｃ　ａｃｉｄ与　岛素　，所以，通过控制体重（不论　卡马西平都可使体重迅猛增加，部分　是仅终止体重增加还是覆强的干预使　原于它们能使脑内Ｔ氨基丁酸水平升　体重减轻）对Ｔ２ＤＭ进行干预从而延　・１２．　尽管无数研究证明了体重增加的　危险性与体重控制对心血管危险因素　的有利影响，但我们仍缺乏前瞻研究　的证据来支持以下假设，即对伴肥胖　的Ｔ２ＤＭ患者来说持续减轻体重除　有助于控制代谢，还有其他有益影　响　，有些人以此为依据，建议把　体重控制排除出Ｔ２ＤＭ的治疗体系，　我们希望这个争论可通过国家健康研　究所最近才着手进行的ＳＨＯＷ（体重　减轻的健康影响研究）实验来解决，　这是第一个随机双盲安慰剂控制的临　床试验，它以替代物水平为标准（如　糖化血红蛋白）来描述体重控制在长　期ＤＭ治疗中的有利作用　。‘　，在此　过渡时期中，我们有足够的科学依据　支持体重控制的应用，并且确保药物　疗法不受影响。国家健康研究所在成　人肥胖　的报告中证实，在２型耪尿　病的完整疗法中持续的体重控翩钆很　重要的部分　（王玉霞译郭立新审校）　（本文为美国内分泌学会继续教育　学分选用文章）　参考文献从略　如有需要请到　ｈａｐ：／／ｗｗｗ，ＤｒａｇｏｎＭＤ　ＣＯＩ２＂１　查询或来函至总咨询联络部索取