抗结核药物不良反应研究进展

抗结核药物不良反应研究进展

马玉炯１ꎬ２ꎬ张倩１ꎬ兀威２

(１西安医学院ꎬ西安７１００００ꎻ２西安医学院第二附属医院)

　　摘要:药物不良反应在抗结核治疗过程中比较常见ꎮ大多数不良反应发生于服药后２个月以内ꎮ抗结核药物不良反应影响因素包括年龄、种族、低蛋白血症、肝炎病史、嗜酒、吸烟、糖尿病、ＨＩＶ感染等ꎮ常见抗结核药物不良反应种类主要有肝脏损害、肾脏损害、过敏反应、神经肌肉系统损害、血液系统损害、免疫相关损害、胃肠道反应ꎬ涉及药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇等ꎮ重视健康宣教、规范治疗、定时监测、加强护理措施有助于预防药物不良反应ꎮ早期发现不良反应ꎬ应及时、对症处理ꎮ　　关键词:抗结核药物ꎻ药物不良反应ꎻ异烟肼ꎻ利福平　　ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.３２.０３１

　　中图分类号:Ｒ９６９　　文献标志码:Ａ　　文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)３２￣０１１１￣０３

　　结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染性疾病ꎮ我国是结核病高负担国家[１]ꎮ随着直接得到一定程度的控制ꎬ但抗结核药物引起的不良反应[２]却不容忽视ꎮ抗结核药物治疗周期长ꎬ最短治疗时间也需持续半年ꎬ药物种类多ꎬ在治疗过程中可能出现不同程度的不良反应ꎮ抗结核药物不良反应表现形式多样ꎬ可导致患者中断治疗或不规范治疗ꎬ增加治疗费用ꎬ增加耐多药结核的发生率等ꎮ现就一线抗结核药物不良反应进行综述ꎬ旨在为临床医务工作者及时准确认识和处理抗结核药物不良反应１　抗结核药物不良反应发生时间及影响因素提供参考ꎮ

督导短程化疗(ＤＯＴＳ)应用的推广ꎬ结核病的疫情

功能下降有关ꎮ饮酒和吸烟可增加结核病患者药物不良反应发生率、２个月后痰培养阳性率和抗肺结核治疗的失败率[６]ꎮ低蛋白血症和ＨＢＶ感染与抗结核药物致肝功能衰竭显著相关ꎬ高病毒载量是一个显著的危险因素[７]ꎮ与非糖尿病患者相比ꎬ糖尿病患者需要更长的痰转化时间ꎬ并有更多的肝毒性和胃不良反应[８]ꎮ有学者[９]对ＴＬＲ１基因多态性与中国西部成人结核病的相关性进行研究ꎬ结果显示ｒｓ５７４３５６５和ｒｓ７６６００６３５是抗结核药物不良反应的潜在危险因素ꎮＩＬ￣１０基因启动子区￣５９２位点Ａ/Ｃ肝损害的易感性有关[１０]ꎮ

和￣８１９位点Ｃ/Ｔ基因多态性可能与抗结核药物致２　常用抗结核药物的不良反应

１.１　不良反应发生时间　文献报道ꎬ抗结核药物不良反应出现在用药后１４ｄ左右和４５ｄ左右ꎬ开始服药后２个月以内发生率较高ꎮ尹洪云等[３]的研究显示ꎬ５６.０％的不良反应发生在１４ｄ以内ꎬ６９.８％发生在１个月以内ꎬ９０.０％发生在２个月以内ꎮ回顾性研究表明ꎬ所有抗结核药物所致肝功能损害出现时间在用药后４.６７~２５.２５ｄ[４]ꎮ伦敦某结核病中心研究显示ꎬ５３％的抗结核药物肝损伤发生在治疗药物不良反应的发生时间ꎬ可制订出更合理的复查负担ꎮ

开始２周内ꎬ８７.６％发生在８周内[５]ꎮ根据抗结核计划ꎬ减少药物不良反应漏诊ꎬ减轻患者的经济１.２　不良反应影响因素　抗结核药物不良反应影

２.１　肝脏损害　抗结核药物所致肝损害发生机制发生机制可能与Ⅰ相代谢酶ＣＹＰ２Ｅ１、Ⅱ相代谢酶Ｎ￣乙酰基转移酶２(ＮＡＴ２)、谷胱甘肽Ｓ转移酶(ＧＳＴＭ１)相关ꎮ肝损害常表现为血清转氨酶水平无症状升高ꎬ通常是短暂和可逆的ꎬ但罕见情况下也可引起肝衰竭ꎬ早期识别可能是抢救生命的关键[１１]ꎮ②利福平:可能与过氧化物酶增殖体激活受体γ信号通路、谷胱甘肽转移酶、花生四烯酸相关蛋白等有关ꎬ还可能与其对人肝母细胞瘤(ＨｅｐＧ２)细胞造成损伤有关[１２ꎬ１３]ꎮ③吡嗪酰胺:其肝损害可能与氧化应激、肝细胞凋亡、胆汁酸合成和转运障碍、过氧化物酶增殖体激活受体α(ＰＰＡＲα)等有２.２　肾脏损害　①利福平:可能发生过敏间质性肾炎ꎬ有少尿、无尿等急性肾功能衰竭损害[１６]ꎮ②吡

１１１

关ꎬ呈剂量依赖性肝损害[１４ꎬ１５]ꎮ

复杂ꎮ发生肝损害常见的抗结核药物有:①异烟肼:

响因素很多ꎬ如年龄、种族、低蛋白血症、肝炎病史、嗜酒、吸烟、糖尿病、ＨＩＶ感染等ꎮ老年患者比青壮年患者更容易发生药物不良反应ꎬ可能与机体肝肾

山东医药２０１９年第５９卷第３２期

嗪酰胺:以血尿酸增高常见ꎬ可造成肾损害ꎬ非布司他和别嘌呤醇对降低血尿酸水平有效、安全性较好ꎬ无需停用抗结核药物[１７]ꎮ③链霉素:一般较轻微ꎬ停药可自行恢复ꎬ极少数严重者可发生急性肾功能降低[１８]ꎮ

衰竭ꎬ使用短疗程和１次/ｄ给药可使肾毒性发生率２.３　过敏反应　①异烟肼:与药物剂量无关ꎬ与患者自身体质紧密相关ꎬ过敏反应主要表现为皮疹ꎬ严重时可出现药物超敏反应综合征[１９]ꎮ②利福平:可表现为类地衣药疹、过敏间质性肾炎、超敏反应综合[２０]测:制定合理复查计划ꎬ监测血药浓度ꎬ定期专科检查视力和听力ꎮ④加强护理措施:将基础性护理和３.２　不良反应的处理　①肝损害[３５]:处理方法包括休息、营养支持、维持水、电解质及热量平衡等ꎬ使用保肝药物治疗如甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素制剂、硫普罗宁、含必需磷脂及复合维生素Ｂ制剂、葡醛内酯等[３６ꎬ３７]ꎮ②肾脏损害:碳酸氢钠片、非布司他和别嘌呤醇对降低血尿酸水平有较好效果ꎬ一般无需停用抗结核药物[１７]ꎬ一旦发针对性护理联合起来ꎬ促进疾病恢复ꎮ

征等征等[２１]ꎮ综合征等ꎮ③[２２]④吡嗪酰胺乙胺丁醇:ꎮ

:可发生皮疹可出现皮疹、、超敏反应综合药物超敏反应２.烟肼诱导的周围神经炎在成人中并不少见４　神经肌肉系统损害　①异烟肼:常规剂量的异ꎬ但在儿童中非常罕见ꎬＷＨＯ建议营养不良或感染ＨＩＶ的儿童异烟肼治疗时采用吡哆嗪预防[２３]逆转录病毒药物联用ꎬ药物性肝损伤和周围神经病ꎻ异烟肼与抗变的发生率较高ꎬ也有较高的精神病发生风险[２４]②为双侧偏盲乙胺丁醇:ꎮꎬ是药物性视神经病变较常见的原因可有视力减退、色觉障碍、中央视力无ꎬ多痛丧失等ꎬ存在遗传易感性[２５]现眼周危象ꎬ为一种眼部肌肉的急性张力异常反应ꎮ③吡嗪酰胺:可出ꎬ

由抗结核药物引起ꎬ但因是联合用药ꎬ目前无法完全２.确定是吡嗪酰胺所致

[２６]

ꎮ

细胞再生障碍性贫血５　血液系统损害　[２７]①异烟肼:少见而严重的纯红异常(ＤＩＣ)ꎬ可表现为溶血性ꎮ贫②血利福平、弥散:性出现血液系统血管内凝血[２８]贫血[２９]２.ꎮ

ꎮ③乙胺丁醇:可出现急性致命的溶血性１６　免疫相关损害　①异烟肼:有报道该药曾引起罕见例ＨＩＶ[３０]阳性妇女发生亚急性皮肤红斑狼疮ꎬ极为阳性血管炎ꎮ②[３１]利福平合并嗜酸性粒细胞增多及药物超敏反应综合征

ꎮ③:乙胺丁醇可导致抗中性粒细胞胞质抗体:自身免疫性肝炎同时[３２]

２.７　胃肠道反应　①利福平ꎬ较常见ꎬꎮ

要时可更改服药方式[３３]反应可表现为恶心、呕吐ꎮ、食欲不振等

②吡嗪酰胺[３４]

ꎬ多能耐受胃肠道不良ꎬ必３　向患者及家属讲解结核病的发生发展及治疗相关知１　抗结核药物不良反应的预防及处理

ꎮ

３.不良反应的预防　①健康宣教:医务人员详细识ꎬ讲解药物不良反应ꎬ增加患者的治疗信心、依从性及识别不良反应的能力②ꎬ便于医务人员及时处理治疗规范治疗ꎬ根据患者具体病情行个体化调整:按照国家标准化抗结核治疗方案进行ꎮꎮ③定时监

１１２

生严重肾功能损害需立即停药并给予对症处理ꎬ必要时可行血液透析治疗ꎮ③过敏反应:轻中度过敏可服用抗组胺类药物ꎬ如苯海拉明片、盐酸异丙嗪片、氯苯那敏(扑尔敏)ꎬ严重时立即停药ꎬ可使用糖皮质激素[３８]药ꎬ可予以维生素ꎮ④神经系统损害Ｂ６及营养神经治疗:周围神经炎无需停ꎬ对于有癫痫或精神病的患者尽量避免使用异烟肼[３９]系统损害:出现严重贫血时需停药ꎻ对白细胞减少患ꎮ⑤血液者可口服地榆升白片ꎬ白细胞计数低于２×１０９时ꎬ可肌内注射重组人粒细胞刺激因子ꎻ血小板低下/Ｌ者可口服血美安、氨肽素等ꎬ下降明显且有出血风险时予以注射重组人血小板生成素或输注同型血小板[４０]选用肾上腺皮质激素ꎮ⑥免疫相关损害ꎬ鉴于原发病为结核病:根据反应的轻重程度适时ꎬ肾上腺皮质激素疗程不宜过长ꎬ以早期(发现严重不良反１６０应时即刻应用)、大剂量冲击(首剂以甲强龙４０~量应用ｍｇ１或地塞米松~３ｄꎬ病情好转后逐渐减量５~１０ｍｇ静滴)、ꎬ肾上腺皮质激短程(冲击剂素持续应用１~２周ꎬ不超过３周)疗法为主[３８]胃肠道反应:一般无需停药ꎬ大部分患者随着服药时ꎮ⑦间延长ꎬ症状可自行减轻或消退ꎬ也可通过改变用药途径、改变用药时间ꎬ或给予抑酸、止吐药物对症处理减轻症状[３４]参考文献:

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治现状与进展

(收稿日期:２０１９￣０４￣０４)

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