(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 109431966 A(43)申请公布日 2019.03.08
(21)申请号 201810797624.9(22)申请日 2018.07.19
(66)本国优先权数据
201810392676.8 2018.04.27 CN
(71)申请人 首都医科大学附属北京天坛医院
地址 100070 北京市丰台区南四环西路119
号
申请人 南京百鑫愉医药有限公司
(72)发明人 王伊龙 王拥军 赵性泉 张安元 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限
公司 11227
代理人 彭鲲鹏(51)Int.Cl.
A61K 9/00(2006.01)A61K 9/20(2006.01)
(54)发明名称
依达拉奉药物组合物(57)摘要
本发明公开了一种依达拉奉药物组合物及其用作舌下制剂的用途，其中所述药物组合物包含依达拉奉或其盐以及甘露醇。舌下给药制剂，
样品具有稳定性好、便可以避免肝脏首过效应，
于运输、使用方便等优点。
A61K 47/10(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)A61K 31/4152(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 25/02(2006.01)A61P 21/00(2006.01)
权利要求书1页 说明书14页 附图2页
CN 109431966 ACN 109431966 A
权 利 要 求 书
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1.一种药物组合物，其包含作为活性成分的依达拉奉或其盐、以及填充剂、粘合剂和崩解剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其是舌下制剂，例如舌下片剂。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其不包含2-莰醇，优选地其不包含依达拉奉或其盐以外的活性成分。
4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂不是乳糖、淀粉或微晶纤维素，优选地所述填充剂包含甘露醇，更优选地所述填充剂是甘露醇。
5.根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂在药物组合物中的质量占比为25％～90％、30％～80％、35％～75％或40％～70％。
6.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂不是共聚维酮，优选地所述粘合剂包含羟丙甲纤维素，更优选地所述粘合剂是羟丙甲纤维素。
7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂包含选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种，优选地所述崩解剂包含交联聚维酮，更优选地所述崩解剂是交联聚维酮。
8.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，其还包含润滑剂，例如所述润滑剂包含硬脂酸镁，优选地所述润滑剂是硬脂酸镁。
9.根据权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其还包含助流剂，例如所述助流剂包含二氧化硅，优选地所述助流剂是二氧化硅。
10.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其在以单位剂量形式舌下给予患者后的0.1到24小时内，依达拉奉血药浓度达到10～10,000ng/mL。
11.权利要求1至10任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防脑血管疾病或肌萎缩性侧索硬化症的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述脑血管疾病为缺血性脑病，例如卒中。
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说 明 书依达拉奉药物组合物
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技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，涉及一种依达拉奉的舌下用药物组合物及其用途。背景技术
[0002]依达拉奉(化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是已上市的脑神经保护剂(Yakugaku Zasshi.2004,124(3):99-111)。研究表明，依达拉奉具有抗氧化活性，能够显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化。
[0003]
[0004]
依达拉奉
[0005](分子式C10H10N2O，分子量174.20)[0006]脑血管病，特别是缺血性脑血管疾病属于急性疾病，需迅速解除病症，因此注射给药是急救的首选方法。然而，肌肉注射或静脉注射可以引起注射部位疼痛及剌激，需要有专业医护人员操作，还需注射用品等，应用上受到一定的医疗限制，很难适用于院外发病的患者。
[0007]舌下用制剂是由舌下粘膜直接吸收。舌下粘膜表面积大，渗透能力强，且粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物迅速吸收，起效快、定量准确、使用方便，可避免口服药物的首过效应。相较于注射剂，对于非预料的脑血管病，舌下用制剂特别是舌下片剂可以极大提高用药的方便性和临床病人的依从性。[0008]不过，包含依达拉奉的舌下用药物组合物并不易于制得。本发明人通过试验发现，多种常用辅料并不适合制备合格的舌下用制剂，或者所制得舌下用制剂的性能(稳定性、释放速度等)并不令人满意。[0009]因此，仍迫切需要一种包含依达拉奉的具有满意的稳定性和/或释放速度的舌下用药物组合物。
发明内容
[0010]本发明的目的在于提供一种包含依达拉奉或其盐作为活性成分的舌下用药物组合物，其具有满意的稳定性和/或释放速度。[0011]本发明人意外地发现，一些常用的填充剂，例如乳糖，并不适用于依达拉奉舌下用制剂的配方。在实验中发现用乳糖作为填充剂制得的依达拉奉制剂在稳定性试验中表现不佳，会发生颜色变色问题。[0012]经过进一步实验，本发明人出乎意料地发现：在依达拉奉的药物组合物中，排除容易引起颜色变化的填充剂，例如采用甘露醇作为填充剂，可以有效地解决上述问题，获得具有令人满意的稳定性和/或释放速度的依达拉奉药物组合物。基于此发现，本发明提供了一
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说 明 书
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种包含依达拉奉或其盐的药物组合物。[0013]药物代谢动力学数据结果显示，舌下给予本发明的依达拉奉药物组合物与静脉滴注给予依达拉奉注射液的药代参数Tmax、Cmax、AUC几乎一致，充分证明了本发明的依达拉奉药物组合物能够完全替代依达拉奉注射液应用于临床，同时舌下给药提高了患者的依从性和用药方便性，大大降低了急救时间和医疗成本。[0014]在第一方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的依达拉奉或其盐，以及填充剂、粘合剂和崩解剂。[0015]在一个实施方案中，所述药物组合物是舌下制剂，例如可以采用片剂、薄膜、薄片、树胶、滴液剂、散剂或凝胶等形式，特别地可以是舌下片。[0016]在另一个实施方案中，所述药物组合物不包含2-莰醇，优选地其不包含依达拉奉或其盐以外的活性成分。
[0017]在一个实施方案中，所述填充剂不是乳糖、淀粉或微晶纤维素，优选地所述填充剂包含甘露醇，更优选地所述填充剂是甘露醇。[0018]在一个实施方案中，在本发明所述的药物组合物中，依达拉奉或其盐与填充剂的质量比为1:10～2:1，优选1:5～2:1，其中当使用依达拉奉盐形式的活性成分时，其量以依达拉奉计(下同)。
[0019]在一个实施方案中，填充剂在药物组合物中的质量占比为25％～90％、30％～80％、35％～75％、40％～70％、40％～50％或50％～60％。[0020]在一个实施方案中，所述粘合剂不是共聚维酮，优选地所述粘合剂包含羟丙甲纤维素，更优选地所述粘合剂是羟丙甲纤维素。[0021]在另一个实施方案中，所述崩解剂包含选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种，优选地所述崩解剂包含交联聚维酮，更优选地所述崩解剂是交联聚维酮。[0022]在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含润滑剂，例如所述润滑剂包含硬脂酸镁，优选地所述润滑剂是硬脂酸镁。[0023]在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含助流剂，例如所述助流剂包含二氧化硅，优选地所述助流剂是二氧化硅。[0024]在另一个实施方案中，在本发明所述的药物组合物中，填充剂：粘合剂：崩解剂的质量比为(10～70):(0.5～15):(0.5～20)或(15～50):(1～8):(1～10)。[0025]在另一个实施方案中，所述药物组合物以单位剂量形式存在，其中每单位剂量形式的所述药物组合物可以含有依达拉奉或其盐5mg～100mg、或10mg-80mg、或15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg，或者以上任意二者之间的值，当使用依达拉奉盐形式的活性成分时，其量以依达拉奉计(下同)。[0026]在一个实施方案中，对于舌下制剂而言，以单位剂量形式舌下给予患者后0.1到24小时内，依达拉奉血药浓度达到10～10,000ng/mL。[0027]在另一个实施方案中，除了活性成分、填充剂、粘合剂和崩解剂以外，所述药物组合物还可以任选地包含其他可药用载体，例如润滑剂、助流剂、和/或矫味剂。特别地，除了上文中列出的具体成分以外，还可以包含可能起到填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂等作用的其他成分，条件是其添加不显著影响本发明药物组合物的稳定性和/或释放速度。本领域技术人员可以根据实际需要进行选择。例如，适合的粘合剂或赋形剂还可以包
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括但不限于环糊精、乙基纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、二氧化硅、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚硅酸及其盐、聚乳酸、聚马来酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、非离子型嵌段共聚物、卡波姆、聚卡波非、聚山梨醇酯、水溶性淀粉等或其组合。合适的润滑剂可以选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠或其组合。合适的崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或其组合。合适的矫味剂可选自枸橼酸、安赛蜜、阿司帕坦、三氯蔗糖等或其组合。[0028]在另一方面，本发明提供了使用所述药物组合物治疗和/或预防脑血管疾病和/或肌萎缩性侧索硬化症的方法，用于治疗和/或预防脑血管疾病和/或肌萎缩性侧索硬化症的所述药物组合物，以及所述药物组合物在制备用于治疗或预防脑血管疾病和/或肌萎缩性侧索硬化症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述脑血管疾病为缺血性脑血管疾病，例如脑卒中。
[0029]在另一个方面，本发明的药物组合物可以通过将活性成分依达拉奉或其盐与合适的可药用载体混合而制得。特别地，对于舌下制剂而言，可以采用如下制备方法：将依达拉奉或其盐与合适的可药用载体混合，以及压片。附图说明
[0030]图1是根据实施例1至5制得的舌下片的溶出曲线。[0031]图2是根据实施例6至10制得的舌下片的溶出曲线。[0032]图3是根据实施例11至14制得的舌下片的溶出曲线。
具体实施方式
[0033]本发明公开了依达拉奉的药物组合物特别是舌下用制剂，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药剂学原理，适当改进工艺参数或配方配比来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围内。本发明的应用己经较好地通过实施例进行了描述，相关人员可以在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行适当的改动、变更或组合，来实现和应用本发明。
[0034]以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不意味着对本发明的保护范围做任何限定。
[0035]本公开内容的实施例中所使用的试剂和仪器均是可商业获得的，原料药及各种辅料/添加剂均是符合药用标准的，例如依达拉奉(江苏天晟药业股份有限公司)、乳糖(FLOWLAC 100)、微晶纤维素(CEOLUS PH302)、甘露醇(Pearlitol 200SD)、共聚维酮(PLASDONE S-630)、羟丙甲纤维素(SH-E5)、交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol)、交联聚维酮(POLYPLASDONE XL-10)、淀粉(木薯淀粉)、二氧化硅(湖州展望药业股份有限公司)、硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司)。[0036]实施例1
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[0039]
制备方法：按配方比例将依达拉奉、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬
脂酸镁混合均匀，压片。[0040]实施例2
[0041]
物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分淀粉41.2填充剂羟丙甲纤维素4粘合剂交联羧甲基纤维素钠4崩解剂硬脂酸镁0.8润滑剂[0042]制备方法：按配方比例将依达拉奉、淀粉、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0043]实施例3
[0044]
物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分微晶纤维素41.2填充剂羟丙甲纤维素4粘合剂交联羧甲基纤维素钠4崩解剂硬脂酸镁0.8润滑剂[0045]制备方法：按配方比例将依达拉奉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0046]实施例4
[0047]
[0048]
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制备方法：按配方比例将依达拉奉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、
硬脂酸镁混合均匀，压片。[0050]实施例5
[0051]
物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分乳糖41.2填充剂共聚维酮4粘合剂交联羧甲基纤维素钠4崩解剂硬脂酸镁0.8润滑剂[0052]制备方法：按配方比例将依达拉奉、乳糖、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0053]实施例6
[0054]
物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分微晶纤维素41.2填充剂共聚维酮4粘合剂交联羧甲基纤维素钠4崩解剂硬脂酸镁0.8润滑剂[0055]制备方法：按配方比例将依达拉奉、微晶纤维素、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0056]实施例7
[0057]
[0058]
制备方法：按配方比例将依达拉奉、甘露醇、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂
酸镁混合均匀，压片。[0060]实施例8
[0061]
[0059]
物料名称依达拉奉乳糖用量/片(mg)3041.2作用活性成分填充剂
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羟丙甲纤维素4粘合剂交联聚维酮4崩解剂硬脂酸镁0.8润滑剂[0062]制备方法：按配方比例将依达拉奉、乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0063]实施例9
[0064]
物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分微晶纤维素41.2填充剂羟丙甲纤维素4粘合剂交联聚维酮4崩解剂硬脂酸镁0.8润滑剂[0065]制备方法：按配方比例将依达拉奉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0066]实施例10
[0067]
[0068]
制备方法：按配方比例将依达拉奉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁
混合均匀，压片。[0070]实施例11
[0069][0071]
物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分甘露醇40.4填充剂羟丙甲纤维素4粘合剂交联聚维酮4崩解剂二氧化硅0.8助流剂硬脂酸镁0.8润滑剂[0072]制备方法：按配方比例将依达拉奉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0073]实施例12
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物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分甘露醇15填充剂羟丙甲纤维素2粘合剂交联聚维酮5崩解剂二氧化硅0.5助流剂硬脂酸镁0.5润滑剂[0075]制备方法：按配方比例将依达拉奉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0076]实施例13
[0077]
物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分甘露醇30.2填充剂羟丙甲纤维素1.4粘合剂交联聚维酮7崩解剂二氧化硅0.7助流剂硬脂酸镁0.7润滑剂[0078]制备方法：按配方比例将依达拉奉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0079]实施例14
[0080]
物料名称用量/片(mg)作用依达拉奉30活性成分甘露醇186填充剂羟丙甲纤维素10粘合剂交联聚维酮20崩解剂二氧化硅2助流剂硬脂酸镁2润滑剂[0081]制备方法：按配方比例将依达拉奉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。[0082]实施例15
[0083]稳定性试验结果：取实施例1-14样品适量，模拟上市包装，在温度40℃和60℃条件下放置10天、30天取样，对其性状、依达拉奉含量、有关物质进行了测定，结果见下表：
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根据上表，实施例1-14的试验结果表明，高温放置30天后，全部实施例1-14中活性
物质依达拉奉的含量均保持在97％以上，令人满意；除了极个别实施例(实施例5和6)以外，绝大多数实施例中活性物质依达拉奉的含量保持在98％以上。然而，发明人意外地发现，在实施例1-3、5-6、和8-9中，当选择乳糖、淀粉或微晶纤维素作为填充剂时，片剂外观在高温放置时均发生了颜色改变。相反，在实施例4、7和10-14中，当采用甘露醇作为填充剂时，片剂在高温放置过程中保持了高的活性活性成分含量和产生了极少量的有关物质，而且性状不变，均保持为白色至类白色片，稳定性表现尤为出色。[0090]实施例16
[0091]溶出度测定试验方法：取供试品，照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015版第四部0931，第二法)，以900ml水为溶出介质，转速50rpm，依法操作，于不同的时间点分别取样，经0.8μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液；取依达拉奉对照品适量，加20mmol/L醋酸铵/乙腈(80:20)溶解并稀释至约0.02mg/ml，备用。于254nm条件下测定供试液紫外吸光度，计算样品溶出度，结果见附图1、2、3，含有粘合剂共聚维酮的实施例5、6、7溶出速率较慢；其它实施例配方溶出结果较好。[0092]实施例17
[0093]依达拉奉舌下片和注射液桥接PK研究：
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材料与方法
[0095]实验动物：Beagle犬，雄性，体重8-10kg；北京玛斯生物技术有限公司；合格证编号：11400600012054；许可证号：SCXK(京)2016-0001。[0096]食物、给水：试验前禁食12h，给药后4h后提供食物，整个实验过程不禁水。给药及样品采集过程中观察并记录动物异常反应。[0097]受试药品：依达拉奉注射液：规格10mg/5mL(南京先声东元制药有限公司)；按实施例5配方比例制备的舌下片剂(规格：30mg/片，片重：80mg)；按实施例7配方比例制备的舌下片剂(规格：30mg/片，片重：80mg)；按实施例13配方比例制备的舌下片剂(规格：30mg/片，片重：70mg)；按实施例14配方比例制备的舌下片剂(规格：30mg/片，片重：250mg)。[0098]方法：实验当天对犬进行称重，并记录下每只犬的体重，用于滴注和舌下给药和计算相关药动学参数。[0099]组1：滴注给予依达拉奉注射液(N＝2)[0100]给药剂量：给药12mL，共24mg依达拉奉。[0101]犬静脉滴注给药，12分钟滴注结束。以滴注开始时间为0min时间点，之后分别采集5min，12min，30min，45min和1，1.5，2，3，4，6，8，10，24h点的全血。[0102]组2：舌下给予1片实施例5舌下片(N＝3)。[0103]犬舌下给药，将药片塞入Beagle犬舌下，1片/犬，固定犬嘴12min左右防止片剂掉出。由于不自主的唾液分泌与吞咽影响舌下给药的效能，需要固定住犬的口部，保持12min。以片子放到舌下的时间为0min时间点，之后分别采集5min、12min、30min、45min，1、1.5、2、3、4、6、8、10、24h点的全血。[0104]组3：舌下给予1片实施例7舌下片(N＝3)。[0105]犬舌下给药，将药片塞入Beagle犬舌下，1片/犬，固定犬嘴12min左右防止片剂掉出。由于不自主的唾液分泌与吞咽影响舌下给药的效能，需要固定住犬的口部，保持12min。以片子放到舌下的时间为0min时间点，之后分别采集5min、12min、30min、45min，1、1.5、2、3、4、6、8、10、24h点的全血。[0106]组4：舌下给予1片实施例13舌下片(N＝3)。[0107]犬舌下给药，将药片塞入Beagle犬舌下，1片/犬，固定犬嘴12min左右防止片剂掉出。由于不自主的唾液分泌与吞咽影响舌下给药的效能，需要固定住犬的口部，保持12min。以片子放到舌下的时间为0min时间点，之后分别采集5min、12min、30min、45min，1、1.5、2、3、4、6、8、10、24h点的全血。[0108]组5：舌下给予1片实施例14舌下片(N＝3)。[0109]犬舌下给药，将药片塞入Beagle犬舌下，1片/犬，固定犬嘴12min左右防止片剂掉出。由于不自主的唾液分泌与吞咽影响舌下给药的效能，需要固定住犬的口部，保持12min。以片子放到舌下的时间为0min时间点，之后分别采集5min、12min、30min、45min，1、1.5、2、3、4、6、8、10、24h点的全血。[0110]实验结果：Beagle犬静脉滴注给予依达拉奉注射液和舌下给予依达拉奉舌下片后血浆中依达拉奉各项平均药代参数。
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说 明 书
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舌下片和注射液比格犬PK桥接结果显示：依达拉奉舌下制剂实施例13，实施例14
中依达拉奉几乎完全吸收，满足舌下给药条件。依达拉奉舌下片具有较好的药代动力学性质，生物利用度高同时具有舌下片使用方便等优点。
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说 明 书 附 图
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图1
图2
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说 明 书 附 图
图3
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