第８期窦智，等：结晶及其在医药生产中的应用结晶及其在医药生产中的应用姚丽丽窦智，宋传信， （济宁市化工设计院，山东济宁７２（２Ｘ刃摘要：通过阐述结晶的赛本原理，介绍了过饱和溶液的形成、晶核的生成、晶体的成长及重结晶在医药化工生产中的应用：介绍了我国医药结晶设备的研究成就。关位词：过饱和溶液；晶核；晶体；重结晶；结晶设备；医药生产中圈分类号二Ｔ伪２６．５文做标识码：Ａ文康编号：１的８一呢ＩＸ（２）刀）０８一佣２５一０４ａｎｄｌｓＡＰＰ】ｔｉａｔｃｉｏｎｉｎＭｅｄｉｌＰａｃｒｏｄｕｃ廿ｏｎＤＯＵＺｈｉ，ＳＯＮＣＣｈｕａｎ一ｘｉｎ，ＡＯ瓦一１Ｙ１（Ｃｈｅ而ｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｉｒｎｇＤｅｓｉ罗Ｉｓｎｄｕｔｅｏｔｆｊｉｉｎｎｇ，ＪｉｎｉｎｇＣｈｉｎａＡｂｓｌｒａｃｔ：Ｔｈｅ耐ｃｌｅｅｌａ肠，ａｒｌｅｄｂａｉｓｃＰｉｎｒｃｉｅｏｌｖｆｔｈｅ。叮５回ｌｉｅｚ．Ｉｎｌ双刁ｕｃｅｄｔｈｅｆｏｍａｒｉｔｏｎｏｆｔｈｅ＊ｐｅａｔｓｒｕｒａｔｉｎｓｏｕｔｌｏｉｏｎ，ｈｔｅｃｙｒｓｔａｌｃｈｅｃｋｂｍ，ｏｌｈｅｃ叮鱿目目”ｗｔｈ，ｅｒｃ叮ｓｔａ１Ｕｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃ耳细ｌａｎｄｔｈｅ即ｐｌｉｃｉｔａｏｎｌｈａｔｗａｓｉｎｔｅｍｅｈ击ｃｉｎｅｃｈｅｍｉｃｌｉａｎｄｕｙｌｔｓｎｌｒ闭ｕｃｅｄｔｈｅ此ｓｅ吼ｈａｃｈｉｅｍｅｅｖｎｔｏｆｔｈｅｍｅ击ｃｉｅｃｒｎｙｓ以ｌｉｅｓｅｑｕｉｚｐｍｅｎｔｓｉｎｏｕｒｅｏｕｎｔｙ．ｌＫｅｙｗｏｒｓ：ｓｄｕｐｅｓｒｕｒｔａｔｉａｏｎｓｕｔｌｏｉｏｎ；ｃ砰５切】ｃｏｅｒ；ｒｅｃ砰ｓｌｉａｔａｚ６ｏｎ；ｃ可５回ｌｉｅｚｓｅｑｕｉｐｍｅｎｔ；ｍｏｄｉｃｌａＰｎｊｄｕｃｔｉｎｏ１概述 结晶和重结晶都是制备纯物质的有效方法。通常只有同类分子或离子才能有规律地排列成晶体，所以结晶过程有很好的选择性。通过结晶，溶液中的大部分杂质会留在母液中，再经过滤、洗涤等就可得到纯度高的晶体。许多抗生素、维生素、氨基酸等就是利用多次结晶的方法来获得高纯度产品的。由于结晶过程成本低，设备简单，操作方便，所以在生物合成产品的精制中应用得很广泛。２结晶的基本原理溶解度反而随温度的升高而降低。溶解度与温度的关系，可以用饱和曲线和过饱和曲线来表示，参见图１。图中５一５线为饱和溶解度曲线，在此曲线以下的区域为不饱和区，称为稳定区。Ｔ一Ｔ线为过饱和溶解度曲线，在此曲线以上的区域称为不稳定区。而介于５一５线和Ｔ一Ｔ线之间的区域称为亚稳区川。浓１不稳区 结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。这一过程不仅包括溶质分子凝聚成固体，并包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中，这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有冷却丁了二二：租定区关，因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程。当溶液的浓度等于溶质的溶解度时， 该溶液称为饱和溶液，溶质的浓度超过溶解度时的溶液则称为过饱和溶液，溶质只有在过饱和溶液中才有可能析出。众所周知，溶解度与沮度有关，一般物质的溶解度随温度升高而增大．也有少数例外，如红霉素的 ２加，一０收稿日期二１一００；修回日期二２００７一０７一１１作者简介： 窦智（１９６５一），男，大专学历，工程师。温 度图１饱和曲线与过饱和曲线 在稳定区内的任一点溶液都是稳定的，不管采用什么措施都不会有结晶析出。在亚稳区内的任一万方数据山东化工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ２创刀年第３６卷点，如不采取措施，溶液也可以长时间保持稳定，若加人晶种，溶质就会在晶种上长大，溶液的浓度随之下降到５一５线。亚稳区中各部分的稳定性并不一样，接近５一５线的区域较稳定，而接近Ｔ一Ｔ线的区域极易受刺激而结晶。因此有人提出将亚稳区再晶。（ ４）化学反应结晶：调节溶液的ｐＨ值或加人反应剂，生成溶解度更小的新物质，使其浓度超过它的溶解度而析出结晶。氨基酸等一些两性化合物，常利用它们在等电点时溶解度最小的原理，只需调节一分为二，上半部为刺激结晶区，下半部为养晶区。在不稳区内的任一点溶液都能立即自发结晶， 在温度不变时溶液浓度会自动降至５一５线。因此，溶液需要在亚稳区或不稳区才能结晶。在不稳区结晶生成很快，来不及长大，浓度即降至饱和溶解度，溶液的ｐＨ值就可获得结晶。如６一氨基青霉烷酸（６一ＡＰＡ）的钠盐水溶液，用盐酸调节至ｐＨ３．８－４．（等电点附近）时，即可从水溶液中结晶出来。１许多抗生素也常加人某些成盐剂（反应剂），使生成难溶性盐或复盐的形式从溶液中析出结晶。例如在易形成大量细小的晶体，这是工业结晶不希望的。为了得到颗粒较大而又整齐的晶体，通常需加人晶种并把溶液浓度控制在亚稳区的养晶区内，让晶体缓慢长大，因为在养晶区内自发产生晶核的可能性很小。 晶体的产生虽取决于固体物质与溶液之间的平衡关系。若溶液未达到饱和，则固体溶解；如果溶液饱和，则固体与饱和溶液处于平衡状态，其溶解速度等于沉淀速度。只有当溶液浓度超过饱和浓度达到过饱和时，才有可能析出结晶，因此过饱和度是结晶过程的推动力和首要条件。３结晶的步骤结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程， 通常包含三个步骤：即过饱和溶液的形成，晶核的生成与晶体的成长。３．１过饱和溶液的形成上已述及结晶的首要条件是溶液要过饱和，制 备过饱和溶液的方法一般有以下４种。（１ ）冷却结晶：这是最简便而常用的结晶方法，使溶液冷却降温成为过饱和溶液而析出结晶。例如制霉菌素的浓缩液，将其在５℃条件下冷却４一６ｈ，即能结晶完全，析出晶体。此法一般适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质。（２）蒸发结晶： 在常压或减压下加热蒸发，除去部分溶剂，使溶液达到过饱和而析出结晶。为了避免产物在高温下易破坏，生物合成药物一般多采用减压蒸发。例如赤霉素的乙酸乙酣提取液在减压下浓缩，除去溶剂后即有结晶析出。 （）３盐析结晶：在溶液中添加某些物质，从而使溶质在溶剂中的溶解度降低而析出。加人的物质既可以是固体，也可以是液体。常用的有氯化钠、硫酸钱等盐类和甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂。例如在巴龙霉素硫酸盐的浓缩液中加人１０￣１２倍体积的质量分数为９５％的乙醇．即可得硫酸巴龙霉素的结万方数据浓度为１０￣２０万单位／ｍＬ的青霉素钾盐的水溶液中加人盐酸普鲁卡因溶液，即可制得普鲁卡因青霉素结晶。又如在红霉素乙酸丁醋提取液中加人硫氰酸钠溶液，并调节溶液ｐＨ值为５左右，即生成红霉素硫氛酸盐结晶［Ｊｚ。上述方法在工业生产上可单独使用， 也可结合起来使用，以强化过饱和度而获得较多的结晶。此外，在抗生素工业生产中还采用共沸燕馏结晶法来制取青霉素钠（钾）盐。例如在高浓度的青霉素钠盐萃取液中，加人能与水形成共沸的正丁醇，在减压条件下进行共沸蒸馏，使青霉素钠盐结晶析出。由于共沸点的温度较低，水分的蒸发可在较温和的条件下进行，因而减少了青霉素的破坏损失，不但结晶收率高，而且晶体粗大疏松，容易过滤，便于洗涤，提高了成品质量。３．２晶核的生成晶核的形成是一个新相产生的过程， 需要消耗一定的能量。在溶液中分子的能量或速度具有统计分布的性质，在过饱和溶液中也是如此。当能量在某一瞬间、某一区域由于布朗运动暂时达到较高值时会析出微小的颗粒，即结晶中心称为晶核。晶核不断生成并继续成长为晶体。一般自动成核的机会较少，常需借助外来因素促进生成晶核，如机械振动、搅拌等。晶核生成的速度与过饱和度及温度有关， 在一定温度下成核速度随过饱和度的增加而加快，但当超过某一值时，反而会使溶液的分子运动减慢，豁度增加，成核也受到阻碍，在过饱和度不变的情况下，温度升高，成核速度也会加快。但温度对过饱和度也有影响，一般当温度升高时，过饱和度降低，所以温度对成核速度的影响要以温度和过饱和度的相互消长程度来决定。实际情况是成核速度开始随温度升高而升高，达最大值后，温度继续升高，成核速度反而降低。在工业生产上，结晶过程要求有适当的第８期窦智，等：结晶及其在医药生产中的应用成核速度，成核速度过快，必将导致生成细小的晶的溶剂一般应具备下列条件：①对需重结晶的产物体，影响产品质量。３．３晶体的成长有一定的溶解度，但不宜过大，当外界条件改变时其溶解度明显减少；②对色素、降解产物等杂质有较好 在饱和溶液中，晶核一经形成，立即开始长成晶体，同时还在不断生成新的晶核，因此，所得到晶体的大小，决定于晶核生成速度与晶体成长速度两者的对比关系。若晶体成长速度大大超过晶核生成速度，过饱和度主要用来使晶体成长，则可得到粗大而的溶解度；③无毒或低毒，沸点低便于回收套用。常用于重结晶的溶剂有蒸馏水、丙酮、甲醇、乙醇等低级醇、石油醚、乙酸乙醋等。若该产物结晶易溶于某一种溶剂而难溶于另一种溶剂，且该两种溶剂能互溶，则可以用两者的混合溶剂来进行重结晶。重结晶的操作方法是将该产物先溶于溶解度较大的溶剂有规则的晶体；反之过饱和度主要用来生成新的晶核，则所得到的晶体颗粒参差不齐，晶体细小，甚至呈无定形［ｊ。在工业生产中，’通常都希望得到颗粒粗大而均匀的晶体，可以使后续的过滤、洗涤和干燥操作比较方便，同时产品质量也可提高。影响晶体大小的因素主要有溶液的过饱和度、 温度、搅拌速度等。一般来说过饱和度增加，所得晶体细小。温度的影响比较复杂，当溶液快速冷却时，达到过饱和度较高，所得晶体也较细，而缓慢冷却常得到粗大颗粒。搅拌能促使成核和加速扩散，提高晶核成长的速度，但超过一定范围后，效果就不显著。相反搅拌越快，晶体越细。若要获得比较粗大和均匀的晶体，一般温度不宜太低，搅拌不宜太快，并要控制好晶核生成速度，应小于晶体成长速度。最好将溶液控制在亚稳区内结晶，使其在较长的时中，然后缓慢加人第二种溶剂直至稍呈浑浊，即结晶刚开始时为止，冷却放置一段时间，使结晶完全。例如将维生素Ｂ１２粗品结晶溶解于少量蒸馏水中，滤去不溶杂质，然后加人水溶液体积８一１０倍的丙酮至呈现混浊为止，冷却静置两天，可得纯度较高的产品。又如工业生产上为了提高红霉素碱的纯度，可以将红霉素粗碱溶于质量比为１：７的丙酮中，经过滤后，加人红霉素丙酮滤液体积的１．５一２倍的蒸馏水，在室温下静置过夜，即可制得红霉素精制品。通过重结晶红霉素的效价一般可提高１０％。４我国对结晶设备的研究及在医药生产中的应用晶体的成长就像一个婴儿， 从胚胎到婴儿需要有一个良好的母体环境才能健康成长。它的母体就是具有一定流体力学环境的结晶器。因此结晶设备可根据结晶方法及操作大致分为两类，一是类似蒸间内，只有一定量的晶核生成，而使原有的晶核不断成长为晶体川。此外， 加入晶种也能控制晶体的形状、大小和均匀度。但首先晶种应有一定的形状、大小且比较均匀。加人晶种还可降低溶液的过饱和度，诱导结晶，提前生成晶核。所以在工业生产中如遇结晶液浓度发的设备，用于将溶液浓缩获得结晶的场合；二是类似反应器的设备，适用于用其它方法获得结晶的场较低而结晶发生困难时，可加人适量晶种，促使结晶顺利地进行。多糖、蛋白质、酶和核酸等生物高分子物质，由于分子量大，结构复杂，不易定向聚集，比一般小分子物质较难形成结晶，常需加晶种诱导，且所需的时间和能量也较多。３．４重结晶合。由于结晶过程中，一般均需改变溶液的温度，故结晶设备均附有热交换装置，同时一般还附有机械搅拌或泵，以使溶液流动，也使晶核能悬浮在溶液中而获得大小均匀的晶体。从操作方法上看，结晶设备有间歇和连续两种ｔｌ。’由于结晶操作的质量直接影响成品产量，用于 重结晶就是将晶体用合适的溶剂溶解后再次进 行结晶，以提高纯度。虽然从理论上说通过结晶可以得到纯的产物，但实际上，通过一次结晶得到的产品总含有一些杂质。这是因为一些溶解度与产品相近的杂质也会部分地结晶下来。有些杂质还会被结合到产品结晶的晶格中去，或因洗涤不完全，不能除去结晶中夹杂的母液，使晶体沾染了杂质。因此需要重结晶来进一步提高产品的纯度。重结晶的关键是选择合适的溶剂。用于重结晶 抗生素的结晶设备一般为不锈钢或塘玻璃设备，内壁要求十分光滑，使晶体不易粘壁，并易于清洗或灭菌。抗生素生产中最常用的结晶设备是带搅拌的结晶罐，罐体上附有夹套，以便根据工艺需要改变罐内温度。在制备晶核或需要获得微粒晶体时，常采用高转速（１以力一３０Ｃ以｝／ｒ而ｎ），在一般结晶过程，则采用低转速（５０一５０“ｍｉｎ）。连续结晶一般采用多台设备串联的流程。在青 霉素钾盐的结晶过程中，为了获得长针形的纯度较高的晶体，采用共沸结晶的方法。青霉素钾盐在乙酸丁醋中的溶解度很小，但在水中的溶解度很大，因此要求在结晶过程中尽量将乙酸丁醋中夹带的水分除去。利用乙酸丁醋和水能形成共沸物的特性，可以在真空下将其共沸物蒸出，以减少丁醋中的水分万方数据山东化工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣ】ＩＥＭＩＣ力ＩＩＮＤＵＳＴＲＹ２阅７年第３６卷而利于结晶。为了增加结晶的时间，使丁醋中的水分逐渐减小，以获得晶形较大的晶体，故在丁醋中故意加人适量的水。如在生产中可往丁醋内加人２％容时生产能力３０％以上，并可大幅度降低结晶过程的溶剂消耗，降低生产成本，稳固了我国青霉素在国际市场上的优势地位。另外，我国目前还拥有一种新型塔式液膜结晶 一２．５％的水，将其放在结晶罐中，然后在９ｋＰ６ａ的真空下，加人２０％的醋酸钾乙醇溶液，边加边加热，在２５℃左右时首先是丁醇一水共沸物燕出（丁醇是乙酸丁酷中的杂质），在３０℃左右时蒸出丁醇一丁装置，它由填料及管板组成，具有在塔内一次完成结晶、过滤、洗涤、干燥等功能，是国际工业界惯用的特种提纯设备，目前已成功用于年产４２０］ｔ高纯二抓（醋一水的三元共沸物，在３５℃左右蒸出的是丁醋－水的共沸物，最后温度升至３８一４Ｄ℃，丁醋中的水分可降至０６％左右。随着水分不断去除，结晶过程逐步完成。在共沸结晶中除了结晶罐外，还要附有冷凝器，冷凝液接受罐和真空泵等设备。但过去生产的青霉素， 使用的是一种老式尖底结晶罐，罐内有死区，最终产品的结晶度低，纯度也不高；而现在生产的青霉素，晶形完美，纯度高。新苯的生产，分离出纯度达９９９％色谱级的产品。与进口专利设备相比，成本仅是进口的１乃一１／１仇因此，这种设备已经成为国内提取高纯和超纯物质的关键设备［］。新型反应结晶器是制取微细晶体、５超纯晶体、大颗粒晶体的专用设备，用它生产的医药结晶产品达到了国际水平。参考文献〔 〕［１］Ｐｏ晚ｈ‘ｎＴ．［Ｊｌ，ＡｎｎｓｃｉＮａｔＢｏｔｓｅｒ，１９４３，１１（４｝：１卜【２］郝常明，黄雪菊．浅谈结晶在医药生产中应用【Ｊｌ．医药型结晶器为ｗ型底，是带有导流筒及特殊搅拌桨的精馏结晶器，它提供了一个均匀有序的流动环境，保证了晶体在自由环境下长大。应用计算机辅助控制，可以调整操作参数．生产出完美晶形的产品。新型结晶技术的使用，使青霉素产品的药效显著提高，工程设计， ２印３，（３）：３５一４０．〔３］王华．常贺英，严迎春．新型药物结晶技术〔Ｊｌ．化工进展， ２阅２，（１２）：５一７．【４］褚志义．生物合成药物学【Ｍ〕．北京：化学工业出版社，２侧刃． 可使单次投料增加５％的效率，青霉素Ｇ钾盐结晶的收率达到９３％，青霉素Ｇ钠盐的结晶收率达到９２％，质量可达到当前国际先进水平，可提高结晶器【５］黎常宏，万真．结晶工艺及设备的最新进展【Ｊ］．江西化工杂志２１ 洲拓（１）：５、２２６．杆卜衬于玲卜洲冷片升拎净子片歼护升卜特净歼争片矛特争衬卜片卜升荟升争片荟路矛片荟路争片争升含片净片卜玲矛羚哥升争片净升子片争升卜玲争升卜斗争片洲降封洲降月升升１斗１升升升衬月衬备 本奋司吮临中原油田蔽地，灸一家大型亿工增奥刹专业套司，被中国质蚤信巷协套确认乃“网农权成检浏２（）４一２（Ｘ）５年质蚤、信卷、Ｘ服务三优企鸿”。弃司常年生产街型增塑刹：圈冠真赘涎疵６ ８０元／ｔ（可替代邻苯二甲酸二辛醋、二丁醋）翻圈醋增座脚．４８ ０元／ｔ产品为无色无味绳明状液体．又目前增翅刹行业杏价爪低的新裂产品之一。被中国化工 新型增塑荆学会价细化工专业垂员会评为’．质圣过砚．优秀！点推移产品”。本厂常年供应以下产品：．邻苯二甲酸二辛醋８ ６０元／ｔ．５２度氮化石蜡４８０元／ｔ ．邻苯二甲酸二丁醋８４０元／ｔ．Ｔ一５０增塑剂６０元／ｔ１．９０７《ＰｖＣ）树脂取代剂２８０元／ｔ．高芳烃增塑荆３６００元／ｔ一今２００＃‘２８０＃溶剂油３８０）元／ｔ令乙二醇（３６００元／ｔ另： 转让ＰＶＣ塑胶制品生产配方。如管材、电缆料、人造革、薄膜、板材、型材、片材、发泡、涂塑等，在保证原产品质且不变的基础上可降低成本２０）一５０（０元／ｔ。地址：该阳县广场街５号电话：０３３一３９２３８８传真：６３０９３一３３２８９６８联系人：李先生《０）１３８３０９３１１６《２０）１３０７３８３８１６ｈ０ｔｐ二刀叭喇Ｊｉｅｆｌｌ抓ｃｌ沈１刀，。。ｍ万方数据