生物技术在医药行业的应用

生物技术在医药行业的应用

近十年来，全球生物技术产业的产值以每年增加5倍的速度增长，2000年全球生物经济规模达2000多亿美元。据有关部门预测：到2005年，全球市场规模将达2500亿美元。目前全世界大约有2万家左右生物技术公司，近两年在这个行业中已经出现50余家市值超过10亿美元的上市公司，他们多数集中在制药和农业生物技术方面。

在传统的以化学制药为主的大型跨国制药公司中，默克（Merk)、辉瑞（Pfizer)和施贵宝（BMS)公司都曾各自拥有过辉煌的历史，但是整个化学制药业现在面临行业的瓶颈。许多化学专利药物都将在近几年内接连失去专利保护，这将造成一个目前制药公司尚未准备填补的营业额真空。为了充实他们的产品研发，制药公司将转向功能基因组学，以加速识别和验证潜在新产品的药物靶点。功能基因组学总体（包括微阵列技术、基因表达、敲除和转基因动物及副调节剂）将会以15%的复合年增长率增长。通过显著降低单个药物发现的成本和时间，功能基因组学技术能够提高研究与开发成功率，增加开发阶段药品数目，甚至能延长药品享受专利保护的年限。功能基因组学不仅能降低开发成本，而且也有助于创造更为安全和有效的治疗药物。

大型跨国制药公司每年要投入年利润的10-15%用于新药开发。一个新药从寻找靶点开始到药物上市平均需要15年左右的时间，虽然新药开发耗资巨大，但是由于专利期保护，只要上市绝大多数新药都会给公司带来巨额回报。例如，最近几年最畅销的专利药利必多（Lipitor）, 仅2002年一年就给辉瑞公司带来79.7亿美元的收入。Zocor在2002年给默克公司带来56亿美元的收入。

但是，这些化学药物非常容易被其它非专利药厂仿制，所以，只要这些专利药物一旦过了专利保护期，许多等待已久的非专利药厂就会将其仿制为自己的产品来进行销售。

由于非专利药厂没有先期投入大量的财力和物力进行研发，所以，他们仿制生产的这些专利过期药物的成本就会非常低，从而打败以研发专利药为主的大型跨国制药公司，占领绝大多数专利过期药物的市场份额。以研发专利药为主的大型跨国制药公司，在面临产品专利更新换代之际，各显身手。有的跨国制药公司已经度过危机期，但大多数公司正面临不同的危机，有的公司甚至岌岌可危。辉瑞（Pfizer)公司由于管理层的决策得当，他们在2003年成功地收购了排名第九的Pharmacia公司，从而顺利渡过专利药过期的难关，在化学制药工业中依然占据极其有利的霸主地位。

与此同时，近几年来，生物技术的发展也日新月异，为制药工业的发展提供了强有力的原动力。各大跨国制药公司也纷纷以不同的方式利用最先进的生物技术来研发新一代的专利药。化学小分子新药的研发主要包括新靶点的研究和发现，生物模型的建立，快速筛选小分子化合物，计算机辅助药物设计，动物试验以及安全毒理试验和临床研究等步骤。

下面就现代生物技术在专利新药研发过程的应用做一综述。由于生物技术的侧重点有所不同，所以，不同的生物公司也应运而生。他们有的自己可以完全独立研发新药，有的则为大型跨国制药公司提供不同的技术支持或中间产品。

在制药行业的生物公司简介

美国、欧洲和日本等国家有大约近万家技术侧重不同、商业发展策略不同的生物公司，它们各俱千秋，在今后的几十年内一定会带动整个行业的蓬勃的发展。

（1）美国安进（Amgen) 公司创建于1980年。因为公司充分利用了现代分子生物学和重组DNA技术，所以，红细胞生成素（EPO)从1989年研发成功投入市场后，为安进公司带来了超过100亿美元的利润，也使安进公司一跃而起，成为Nasdaq生物技术第

一股和美国最大的生物工程公司。促红细胞生成素（EPO)是最早的用于临床治疗的生物制品。它的研发成功，在晚期肾病病人的生活质量及生命的延长方面起到前所未有的作用。红细胞生成素（EPO)是一个重组的蛋白质，其作用机制相当于人体自身分泌的eryyhtoprotein, 这种蛋白质来源于肾脏，刺激携氧红细胞的产生。现在的安进公司总部座落于美丽的洛杉矶市，拥有1万多名员工。它现在的宗旨是在hematology、肿瘤学、感染性疾病、神经病学和代谢失调等领域主攻新药研发。

（2）创建于1976年的Genetech公司，最近几年由于不断有新的生物药品问世，成为继安进公司之后的又一颗闪亮的生物技术领导公司。

Genetech公司自创建以来，充分利用人类基因信息以及分子生物学手段进行生物制品的研究、开发、生产和商业化。它们将基因转入到细菌体内，利用细菌繁殖快的特点来生产大量有治疗作用的蛋白质。Genetech公司的科学家也利用体内蛋白质或分子，来模拟或阻断它们的作用，以达到有效的临床治疗效果。

1982年，第一个蛋白质重组药物人体胰岛素由Genetech公司和礼来（Eli Lilly) 公司联合推上市场。2003年，Genetech公司在临床三期试验的生物药品Avasin，取得了非常好的临床疗效。Genetech公司在Nasdaq的股票（交易代号：DNA）从每股40美元升到每股90美元，这一利好消息也带动了其它生物技术公司股票的全面上扬。

Avastin是一个全新的抗肿瘤生物制品，治疗性抗体。它的作用机制是抑制血管内皮生长因子（VEGF），从而阻断肿瘤生长的血液供应，进而抑制肿瘤增长及转移。Genetech公司的科学家在1989年成功的克隆血管内皮生长因子(VEGF),1993年又制造出血管内皮生长因子（VEGF）的抗体。他们在《科学》杂志上发表的一系列相关文章证明，血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤增长及转移中起到决定性的作用，所以，抑制血管内皮生长因子

（VEGF）就能抑制肿瘤的生长并且使肿瘤缩小，甚至消失。这就是最新的肿瘤治疗手段——饥饿疗法。这一研究成果表明肿瘤的治疗学研究又上升到了一个新高度。

（3）提到生物技术公司，就不得不提到近几年来生物研究的一大突破。2000年6月，人类基因组草图由政府资助的人类基因组工程和Celera基因公司同时完成。虽然，这是一个多国合作的跨国项目，但是，Celera基因公司也因其独到的基因测序技术而名扬世界。它的股票（交易代号：CRA）曾经上升到每股300多美元，创下了生物技术股票的峰值。

Celera基因公司的宗旨是通过对人类基因组的深入研究，为疾病的早期诊断和治疗提供新的途径。Celera公司不断开发新的生物技术，从基因组学到蛋白质组学，通过对基因原型、基因表达和生物信息学的全面研究，将在不远的将来把人类对疾病的认识提高到一个新的高度。

生物技术在寻找新的药物或治疗靶点中的应用

近几十年来，随着分子生物学等相关学科的飞速发展，人们对疾病的认识已经深入到分子和细胞水平。2000年6月，人类基因组解码意味着分子医学的全面开启。现在，许多跨国制药公司和生物技术公司都把利用基因组学（genomics）及蛋白质组学（proteomics）作为主要研究手段，在肿瘤病学、免疫病学、代谢疾病和心血管病学等许多领域寻找全新的靶点来开发化学药物或者生物药品。由此而产生了一个新的学科——生物信息学（Bioinformatics）以及基因芯片（或微阵列）等许多相关新生物技术。通过对功能基因组学的深入研究，可以很快寻找到新的治疗上的靶点，以及加速识别和验证潜在新产品的药物靶点。

下面举一个基因治疗的例子来说明生物技术在现代医学中的应用。囊性纤维化病

（cystic fibrosis）是一个单基因的种族相关性疾病。每20个新出生的高加索人中就有一个囊性纤维化病幼儿。这是白人种族中常见一个基因缺陷性疾病。1989年囊性纤维化病的基因被克隆，随后几年的功能学研究证明，这个基因表达的蛋白质是一个氯离子通道。囊性纤维化病症是由于这个氯离子通道不能正常在肺泡等脏器的细胞膜表面表达，或者虽有表达但不能起到正常运输电解质的功能，而造成肺泡表面痰性分泌物增多，进而导致绿脓杆菌的繁殖，最后因肺功能丧失而导致患病幼儿死亡。医学科研工作者运用生物信息学、基因表达、基因敲除以及转基因动物模型等多种生物技术，在分子、细胞、组织及动物实验等方面，对囊性纤维化病（cystic fibrosis）进行了深入的研究。研究结果表明，基因治疗可以从分子水平根治囊性纤维化病。具体的操作是将此基因转染到腺病毒中，然后将腺病毒输入到体内，进而使这个氯离子通道在细胞表面正常表达，完全地逆补缺陷基因的功能。可惜在接下来的临床试验中，由于临床医生操之过急，导致患病幼儿意外死亡，FDA不得不依法停止所有的基因治疗的临床试验。但是，随着现代生物技术的进一步完善，基因治疗一定会在不远的将来为人类从根本上治疗基因缺陷疾病实现一个光明的前景。

现代生物技术在生物或疾病模型建立中的应用

化学药物或生物制品的研究离不开生物或疾病模型。随着分子生物学、细胞生物学等许多学科的飞速发展，新的生物技术的出现为新的生物或疾病模型的建立打下了坚实的基础。例如，细胞培养技术是化学药物筛选中必不可少的生物技术之一。近几年来，许多细胞株的产生为高速筛选大量小分子化合物打开了方便之门。在受体及离子通道的研究中，可以将某个受体或离子通道的基因表达在某种细胞株中，然后在计算机的操纵下，机器手每天可以在培养的细胞中筛选成千的化合物。

另外，动物模型也是检测生物制品是否有效的一个必需的过程。现代生物技术可以轻松地建立基因敲除（knock-out）或转基因（transgenic）等许多新的动物模型。这些新

的模型的建立可以在一个全新的层面研究疾病的产生、发展及相关的治疗措施。

现代生物技术在高通量筛选小分子化合物中的应用

一个传统的化学新药的研究成功是通过众多科学技术人员投入长时间的艰苦工作，进行了大量筛选后得到的成果。近些年来，由于细胞培养技术的逐渐成熟以及计算机在各个领域的广泛应用，使化学药物筛选的自动化（Assay & Automation Technology）成为现实。许多生物技术公司生产的自动化仪器，可以每天筛选上千个化合物。Molecular Devices公司就是众多相关生物技术公司的一个突出代表。它生产的荧光成像阅读仪（FLIPR, fluorometric imaging plate reader system）由于消耗材料成本低廉、使用方便、效率高等许多优点而被辉瑞、默克等大型跨国制药公司所广泛采用，在高速筛选小分子化合物中起着不可缺少的作用。

综上所述，21世纪被医药界称为“生物制药世纪”，而且生物技术及其相关产业也是美国经济发展的带头羊之一。随着上个世纪基础医学、生物学等多个学科的交叉发展及相关作用，现代生物技术必将成为新世纪一颗璀璨的明星，为全球经济的发展、人类生命质量的全面提升做出巨大的贡献。