盐酸氢吗啡酮的临床研究进展

Journal of China Prescription Drug Vol.12 No.3

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盐酸氢吗啡酮的临床研究进展

刘汝，胡啸玲＊，易汉，冯娟，文建

（南华大学附属第一医院麻醉科，湖南衡阳 421001）

盐酸氢吗啡酮（hydromorphone）作为一种强效阿片类镇痛药物，在临床上已有八十余年的历史。盐酸氢吗啡酮是半合成阿片类药物，它通过激动中枢神经系统μ-阿片类受体起到镇痛作用。吗啡作为阿片类药物的代表一直被广泛应用于癌性疼痛镇痛和术后镇痛，而盐酸氢吗啡酮在化学结构上的变化使其在理化性质、临床镇痛应用等方面均优于传统吗啡。 现就该药的实验研究和在各领域的应用予以综述。1 盐酸氢吗啡酮药理作用、药效学、药代学

1.1 盐酸氢吗啡酮的药理作用

与传统吗啡的化学结构不同，盐酸氢吗啡酮有一个6-酮基的基团和在7，8位置上的氢化双键，使得氢吗啡酮的镇痛作用是吗啡的5～10倍。盐酸氢吗啡酮对于μ和κ受体的亲和力高于吗啡。盐酸氢吗啡酮的脂溶性是吗啡的10倍，皮下注射吸收快，生物利用率更高[1]。

1.2 盐酸氢吗啡酮药效学

氢吗啡酮有着比吗啡更快的起效时间和更长的作用时间，口服剂量的血浆药物起效时间是18～36 min，远远比吗啡（1.6～4.8 h）要快。有研究表明，

随着给药剂量的增加，氢吗啡酮并不会像吗啡一样随之出现血浆药物浓度的持续升高，而是快速下降，这样就使得药物的不良反应不会随药物剂量的增加而增大。传统吗啡在血脑屏障有一个长达166 min的消除半衰期，而氢吗啡酮只有28 min，过缓的血脑屏障消除半衰期可导致致命的呼吸抑制[2]

。

1.3 盐酸氢吗啡酮药代学

在治疗血药浓度下，氢吗啡酮与血浆蛋白的结合率为8%～19%，这种低血浆蛋白结合率，对于需要多种药物联合治疗的老年人可以降低其他药物之间的代谢干扰[3]

。氢吗啡酮是通过肝脏中的葡萄糖醛酸代谢，35%以H3G的形式随尿液排出，与吗啡不同的是，盐酸氢吗啡酮不产生有活性的6-葡萄糖甘酸（H6G），这种代谢产物在本身存在肾功能不全的患者中产生蓄积作用，加重肾功能的损害及其他不良反应如产生镇静作用和产生恶心[4]。2 盐酸氢吗啡酮的临床应用

盐酸氢吗啡酮与传统吗啡相比，优势在于用于术后患者自控镇痛（PCA）、急性疼痛的治疗，以及口服缓释片对于慢性癌性和非癌性疼痛的治疗。其疼痛缓解的疗效更佳，持续时间更久，不良反应更少。这些优点使得盐酸氢吗啡酮广泛应用于术后患者、癌性慢性疼痛患者。盐酸氢吗啡酮在老人和小儿的用药上也有一定优势。

2.1 鞘内应用

＊通信作者：胡啸玲，email：2469155911@qq.com

对于传统腰麻术后的剖宫产患者，吗啡一直广泛应用于产妇术后临床硬膜外连续镇痛。最新的研究表明，用鞘内注射氢吗啡酮代替吗啡有更好的镇痛效果，对于术后马上进行哺乳的患者，酒石酸氢可酮的血浆水平在母乳喂养期是可以接受的[5]。由于鞘内注射氢吗啡酮能更快到达背角神经元，因此镇痛起始时间大大提前，与鞘内注射吗啡及芬太尼相比较，氢吗啡酮导致不良反应发生率较低，且降低了后期呼吸道抑制的风险[6]。吗啡、

芬太尼都因为其脂溶性的特点常被应用于硬膜外镇痛，但两者的辛醇-水分配系数（KOW）分别为1和955，其结果就是吗啡起效时间长，作用时间也较长，芬太尼刚好完全相反。相比之下，盐酸氢吗啡酮的KOW值介于两者间，所以盐酸氢吗啡酮既能更快达到镇痛作用，且镇痛时间也较长[7]。

关节镜手术患者常常在术后出现急性疼痛，所以有效的镇痛需要在术后第一个24 h内达到目的。有研究表明，重比重的布比卡因在鞘内注射的同时加入少量的氢吗啡酮可以有效缓解关节镜类手术术后急性疼痛。研究结果表明，少剂量的鞘内注射氢吗啡酮（＜2μg/kg）可以更安全有效地缓解急性术后疼痛[8]。

2.2 静脉应用

对于急性、剧烈疼痛患者，使用2 mg盐酸氢吗啡酮直接静脉注射与“1＋1”滴定注射法没有临床效果差异，研究表明“1＋1”滴定注射法有阿片类药物“节俭作用”（opioid-sparing effect）；在随机临床试验中（RCT），用“1＋1”方法的患者中有42.3%可以有效减少50% 的阿片类药物的用量[9]。

在晚期癌症患者镇痛的回顾性分析中发现，阿片类药物的使用如吗啡、芬太尼类均可出现随剂量增加而出现难以忍受的不良反应。经过荷兰鹿特丹大学医学部的癌症中心研究，专家表示持续静脉注射盐酸氢吗啡酮能有效缓解对于使用其他阿片类药无效的晚期顽固性癌性疼痛，并且缓解时间更持久，不良反应更少[10]。

2.3 口服应用

口服渗透维拉技术（OROS Push-Pull Technology）是一个新的先进的药物输送系统，它参照渗透原理来控制药物在一个较长时间内的释放作用。每片口服缓释片都由一个有活性可渗透的双分子层核心组成，它被包裹在半透膜的壳膜内。双分子层包括两个带活性可渗透层，一个是单一药物层（“拉动式”层/Pull layer）和一个亲水的扩张室（“推”层/Push layer）。当其被消化吸收时，因为“推层”的扩大使得在胃肠道形成药物释放暂停，这样就可以主动控制可渗透口服剂型的速率，且这种剂型很少受到pH值、食物、酒精及胃肠运动的影响[11]。

因为此技术，盐酸氢吗啡酮半衰期可达12 h，可连续在24 h内提供持久的镇痛作用[12]。与速效型相比，

控释型盐酸氢120

中国处方药 第12卷 第3期

·综述·

吗啡酮有更好的耐受性，有更稳定的血药浓度，这可以提供慢性疼痛患者一个稳定的低剂量的不间断治疗。并且，比起速效型一天两次的给药次数，控释型给药只需每天一次，更适合老年患者。良好的持久镇痛效果还可以缓解癌症患者因疼痛引起的抑郁、失眠、厌食等伴随症状[3]。

2.4 其他

盐酸氢吗啡酮对内脏急性疼痛、躯体局部疼痛以及神经性疼痛均有疗效。在一项长期的多中心临床观察试验中发现，应用控释制剂盐酸氢吗啡酮治疗短暂性疼痛强度下降了46.5%，参考文献

[1] Kumar P, Sunkaraneni S, Sirohi S, et al. Hydromorphone efficacy and treatment protocol impact on tolerance and mu-opioid receptor regulation. Eur J Pharmacol, 2008, 597（1-3）39-45. ：

[2] Felden L, Walter C, Harder S, et al. Comparative clinical effects of hydromorphone and morphine: a meta-analysis. Br J Anaesth, 2011, 107319-328. （3）：

[3] Lussier D, Richarz U, Finco G. Use of hydromorphone, with 最大疼痛感受下降了41.3%，其中治疗内脏和躯体疼痛效果最为明显。在大部分疼痛患者中最常见的并发症是睡眠障碍，应用盐酸氢吗啡酮后睡眠障碍的患病率由86.7%下降至21%[13]。

盐酸氢吗啡酮可在需要机械通气的小儿患者中用于镇静、镇痛。以开始0.02～0.04 mg/（kg·h）逐渐静注，最大剂量0.05～0.1 mg/（kg·h），可达到良好的镇痛镇静效果，大部分的患儿疼痛行为评估量表（FLACC）值均小于1分[14]。3 盐酸氢吗啡酮的不良反应

尽管盐酸氢吗啡酮在术后镇痛、口服镇痛方面有诸多优点，但其不良反应在临床试验或临床应用观察中也常见。

在一项关于盐酸氢吗啡酮与吗啡的Meta分析中表明，与吗啡相比盐酸氢吗啡酮用于术后鞘内镇痛的不良反应包括恶心、呕吐、皮肤瘙痒等方面稍有改善[3]。在口服缓释剂中最常见的是胃肠道和神经系统反应，在之前的相关文献报道中有3-葡萄糖甘酸（H3G）可致反镇痛及神经兴奋作用，包括肌阵挛、异常性疼痛、躁动不安和癫痫样发作。最新的研究表明，这可能是由于H3G为脂溶性，容易透过血脑屏障进入脑脊液中而导致神经毒性作用，与长时间高剂量连续使用盐酸氢吗啡酮有关，案例报道中有发生后用头孢曲松钠1 g静脉滴注治疗[15-17]。另外，有一例罕见的盐酸氢吗啡酮导致窦性停博长达7.12 s的案例报道，表明PCI术后应该连续监测心电图，动物实验研究表明这可能跟盐酸氢吗啡酮作用于心脏SA节点上δ-受体刺激迷走神经兴奋有关[18]。4 结语

疼痛作为一种病理应激反应，给术后患者、癌性患者及非癌性的急性疼痛患者带来了难以忍受的躯体及心理不适， 由此而来的伴随症状更进一步加重这些患者的临床治疗难度。盐酸氢吗啡酮作为阿片类镇痛药物最先用于癌性镇痛，由于它有别于传统吗啡的化学结构，使得其在药效学和药代动力学上有更强的镇痛作用和更少的代谢物蓄积作用，现在越来越多的文献报道其用于术后镇痛较吗啡更有优势，临床随机对照试验也表明其不良反应较吗啡有更多改善。随着盐酸氢吗啡酮不同剂型的开发利用，使其在慢性癌性镇痛、急性短期镇痛方面均可达到更好的临床疗效。对于盐酸氧吗啡酮的临床研究缺少各科不同手术完整的镇痛资料，仅在个别手术（如产科、骨科、心胸外科）的临床观察中有所研究。为了了解更多关于盐酸氢吗啡酮在麻醉和镇痛作用上的优势，需要更多的临床随机对照试验，以达到更加安全有效且不良反应少的镇痛效果。

particular reference to the OROS formulation, in the elderly. Drugs aging, 2010, 27（4）：

327-335.[4] Davison SN, Mayo PR. Pain management in chronic kidney disease: the pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydromorphone and hydromorphone-3-glucuronide in hemodialysis patients. J Opioid Manag, 2008, 4（6）：

335-336, 339-344.[5] Rauch E. Intrathecal hydromorphone for postoperative analgesia after cesarean delivery: a retrospective study. AANA J, 2012, 80（4 Suppl）：

S25-32.[6] Johansen MJ, Satterfield WC, Baze WB, et al. Continuous intrathecal infusion of hydromorphone: safety in sheep model and clinical implications. Pain Med, 2004, 5（1）：

14-25.[7] Rauch E. Intrathecal hydromorphone for cesarean delivery: in search of improved postoperative pain management: a case report. AANA J. 2011, 79（5）：

427-432.[8] Lee YS, Park YC, Kim JH, et al. Intrathecal hydromorphone added to hyperbaric bupivacaine for postoperative pain relief after knee arthroscopic surgery: a prospective, randomised, controlled trial. Eur J Anaesthesiol, 2012, 29（1）：

17-21.[9] Chang AK, Bijur PE, Lupow JB, et al. Randomized clinical trial of the 2 mg hydromorphone bolus protocol versus the \"1＋1\" hydromorphone titration protocol in treatment of acute, severe pain in the first hour of emergency department presentation. Ann Emerg Med, 2013, 62（4）： 304-310.

[10] Oldenmenger WH, Lieverse PJ, Janssen PJ, etal. Efficacy of opioid rotation to continuous parenteral hydromorphone in advanced cancer patients failing on other opioids. Support Care Cancer, 2012, 20（8）：1639-1647.

[11] Gardner-Nix J, Mercadante S. The role of OROS hydromorphone in the management of cancer pain. Pain Pract, 2010, 10（1）：

72-77.[12] Liukas A, Kuusniemi K, Aantaa R, et al. Plasma concentrations　of oral oxycodone are greatly increased in the elderly. Clin Pharmacol Ther, 2008, 84（4）：

462-467.[13] Alon E, Cachin C. Controlled release hydromorphone for visceral, somatic and neuropathic pain. Praxis （Bern 1994）, 2010, 99（5）：

283-291.[14] Reiter PD, Ng J, Dobyns EL. Continuous hydromorphone for pain and sedation in mechanically ventilated infants and children. J Opioid Manag, 2012, 8（2）：

99-104.[15] Gagnon DJ, Jwo K. Tremors and agitation following low-

·综述·

dose intravenous hydromorphone administration in a patient with kidney dysfunction. Ann Pharmacother, 2013, 47（7-8）e34.：

[16] Paramanandam G, Prommer E, Schwenke D. Adverse effects in hospice　patients with chronic kidney disease receiving hydromorphone. J Palliat Med, 2011,14（9）1029-1033.：

Journal of China Prescription Drug Vol.12 No.3

121

[17] Thwaties D, McCann S, Broderick P. Hydromorphone neuroexcitation. J Palliat Med, 2004, 7（4）545-550.：

[18] Snarr BS, Rowley CP, Phan SV, et al. Prolonged sinus pauses with hydromorphone in the absence of cardiac conduction disease. South Med J, 2011, 104（3） 239-240.：

壳聚糖在药物剂型中的应用

杜贺庆

（辽河油田总医院，辽宁盘锦 124010）

【摘要】壳聚糖具有良好的生物可降解性、生物相容性、成膜性、无毒性与可塑性，已经成为当前药物剂型中应用最为广泛的高分子材料。有文献报道，壳聚糖制成的缓释制剂有助于提升药物有效性、安全性与可靠性，它可以提升药物缓释速度，降低给药频率。现阶段，壳聚糖及其衍生物作为靶向制剂载体，以其显著优势被广泛应用于靶向给药系统研究中，但是其应用多结合戊二醛作为化学交联剂，具有一定毒副作用及其它不足。因此，关于壳聚糖改性研究不断开展，为其载药能力的提升具有一定的指导作用。【关键词】壳聚糖；药物剂型；应用

壳聚糖是甲壳素脱乙酰化的产物，是地球上最为丰富的天然聚合物之一，含量仅次于纤维素。壳聚糖来源丰富，制备简单，成本较低，且具有良好的生物可降解性、生物相容性、成壳聚糖被作为高分子材料，膜性、无毒性与可塑性[1]。当前，广泛应用于药物剂型中。实验研究发现，壳聚糖辅助制备的药物具有靶向性、缓释性，能够提高药物稳定性与药效性[2]。现阶段，壳聚糖用于提高药物生物利用度方面的研究不断开展。本文着重分析总结了壳聚糖在药物剂型中的应用情况，现分析如下。1 背景

药物剂型的发展已经经历了丸散膏丹、片剂、注射剂及缓释控释制剂[3]。其中缓释控释剂型作为药物剂型创新发展的重要方向之一，其相关研究开始于20世纪70年代。由于缓控释剂型载体具有个性化要求，多为各种高分子材料制备而成的微胶囊与微球等，因此截至目前，选取一种资源丰富、生物相容性好、可塑性强、适用性好等材料仍是研究工作寻求的目标。壳聚糖作为一种集各种优势于一体的高分子材料备受关注。

本文主要分析总结壳聚糖于药物剂型中的应用，以期为天然高分子材料于药物剂型中的应用提供参考。2 资料与方法

以壳聚糖、药物剂型等为检索关键词于中国期刊网数据库检索近年发表的、有代表价值的文献，具体包括临床研究与综述文章等多种文献格式。各篇文献所述内容均涉及壳聚糖作为药物载体这一主题。文献检索完毕后阅读、分析、总结壳聚糖应用现状及研究结果。3 壳聚糖在药物剂型中的应用

3.1 壳聚糖在缓释制剂中的应用

传统药物剂型临床应用过程中常引起血药浓度波动幅度过大，药物的迅速释放，然后逐渐回落，使药物在体内有效作用时间短，容易出现体内血药浓度过高而引起中毒或血药浓

度过低而无法发挥药效两种极端的现象，从而使得传统药物剂型的临床应用效果十分有限。

近年来，众多文献报道，壳聚糖制备的缓释制剂可以切实提升用药的安全性、可靠性及有效性，该成分的药物剂型能够调整药物释放速度，减少给药频率，临床应用价值显著[4]。

当前，壳聚糖于药物剂型中的应用主要包括以下几点：①在缓释片剂中的应用：壳聚糖不具有水溶性，但表面带有正电荷，这便使壳聚糖在弱酸性环境下具有较强的凝胶能力。将壳聚糖应用于药物剂型材料中极易与药物形成混合压片。给药过程中片剂表面药物先行释放，片剂表面形成多个孔，之后的药物释放均通过孔内通道，真正起到缓释的功效。有文献通过模拟试验的方式充分证实了壳聚糖对药物释放的缓释控制作用。②在缓释微球中的应用：壳聚糖分子中带有正电荷氨基与负电荷抗衡离子三聚磷酸盐、羟甲基纤（藻酸盐、维素）可以通过凝胶法交联形成微球。研究发现，壳聚糖微，球形成的主要方法是乳化交联法、沉淀法、复乳法、壳聚糖包衣法等。现阶段，关于壳聚糖微球剂型的研究不断开展。有文献报道，壳聚糖微球（如西环素微球剂型24 h缓释量仅为72%）具有显著的药物缓释效果，还具有组织靶向性，能够提壳聚糖所具有的良高药物稳定性[5]。③在缓释膜中的应用：

好的成膜性直接推进了壳聚糖于缓释膜中的应用。将壳聚糖制备成的缓释膜植入生物体内或覆盖于创伤表面，可以大大延长药物持续时间；而且壳聚糖引起的生物组织反应较小，具有可降解性，应用无不良反应。

3.2 壳聚糖在靶向制剂中的应用

靶向给药系统即第四代药物剂型，具体是指药物通过全身血液循环或局部循环将药物集中定位于靶细胞、靶组织、靶器官的一种给药系统。壳聚糖有助于提升药物于靶点的作用力，进而提升靶器官、组织中的药物浓度，减少给药量，避免到达靶点前的药物释放从而减轻药物不良反应[6]。