第5期 化 学 世 界 ・ 27l ・ 盐酸帕洛诺司琼中间体的合成研究 姜菲,厉安昕,周丽 (沈阳化工大学科亚学院,辽宁沈阳110167) 摘 要:通过对盐酸帕洛诺司琼中间体多种合成路线及工艺的对比分析,确定以5,6,7,8一四氢一1一 萘甲酸、(s)一3-氨基一1一氮杂双环[2.2。2]辛烷为主要原料,经过酰化、酰胺化、环化、提纯处理制得目 标产物(S)一2一(1一氮杂双环E2.2.2]辛一3一基)一2,4,5,6一四氢一1H一苯并[ 8]异喹啉一1一酮盐酸盐,即盐 酸帕洛诺司琼中间体。经研究表明:合成路线可靠易行、原料廉价易得,工艺操作简单,对中间体进 行氢化处理,可得到盐酸帕洛诺司琼。通过对目标产物关键合成步骤的工艺影响因素进行考察研 究,确定了适宜的合成条件,利用晶体生长理论,对目标产物提取方法进行改良优化。研究结果表 明:(S)一2一(1-氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一2,4,5,6-四氢一1H一苯并[ 8]异喹啉一1一酮合成适宜条件为 ((S)一N一(1_氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一5,6,7,8一四氢一1一萘甲酰胺): (正丁基锂): (DMF)一 1.0:4.0:5.0,反应温度为一7O~一8O℃;提取目标产物的适宜条件为采用异丙醇盐酸溶液作为结 晶稀释剂,结晶稀释剂用量/(s)一2一(1一氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一2,4,5,6一四氢一1H一苯并[ P]异喹 啉一1一酮质量一10 mL/g,结晶温度为一15~一2O℃。在适宜的合成条件和提取条件下可得到目标产 物HPI C纯度为99.77 9/6,相对5,6,7,8-四氢一1一萘甲酸的摩尔收率为86.5 。采用核磁共振氢 谱、液相色谱及熔点测定等方法对目标产物结构及纯度进行了分析表征。 关键词:盐酸帕洛诺司琼中间体;5,6,7,8一四氢一1一萘甲酸;(S)一3-氨基一1一氮杂双环[2.2.2]辛烷; 合成 中图分类号:0625.6 文献标志码:A 文章编号:0367—6358(2015)05—0271—06 Study on Synthesis of the Intermediate of Palonosetron Hydrochloride JIANG Fei, LI An-xin, ZHOU Li (Shenyang University of Chemical Technology,Ke Ya College。Liaoning Shenyang 110167.China) Abstract:The intermediate of palonosetron hydroch1oride was synthesized.The raw materials were mainlv 5,6,7,8一tetrahydronaphthalene一1一carbixylic acid and(S)一3一amino一1一azabicyclo ̄2.2.2]octane.(5)一2一(1-az— abicyclo[2.2.2]oct一3一y1)一2,4,5,6-tetrahydro一1 H_benz[ P]isoquinolin—l~one hydrochloride was obtained by acylation,amidation and cyclization reactions.The results showed that the systhesis of the intermediate of palonosetron hydrochloride was reliable,cost—saving and simple.Palonosetron hydrochloride was obtained from the intermediate by hydrogenation.The optimal synthesis conditions of(S)-2一(1一azabicyclo[-2.2.2] oct一3一y1)-2,4,5,6-tetrahydro~1H_benz[ e]isoquinolin一1一one were as follows: ((S)~N一(1一azabicyclo[2.2. 2]oct一3一y1)一5,6,7,8-tetrahydro~1一naphthalenecarboxamide): ( —BuI i):n(DMF)一1.0:4.0:5.0,and reaction temperature of一7O~一80℃:The main crystallization conditions of the product were determined ac— cording to the crystallization theory.The optimal conditions were as follows:the amount of isopropanol hydrochloric acid solution for diluting/(s)一2一(1-azabicyelo ̄2.2.2]oct一3一y1)一2,4,5,6-tetrahydro一1H—benz [de]isoquinolin一1一one一10 mL/g,and the crystallization temperature at…15 2O℃.The puritv of the tar一 收稿日期:2014-06—10;修回日期:2014—06—24 作者简介:姜菲(1984一),女,辽宁辽阳人,硕士,主要从事精细有机合成的研究。E—mail:jiangfei0419@163.com。 化 学 世 界 get product was 99.77 V00 and the yield was 86.5 based on 5,6,7,8一tetrahydr0naphtha1ene一1-carbixylic acid.The target product was identified and analyzied by H NMR,HPLC,melting point test and ete. Key words:intermediate of palonosetron hydrochloride;5,6,7,8一tetrahydronaphthalene一1一carbixylic acid; (s)一3一amino一1一azabicyclo[2.2.2-]octane;synthesis 盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochlo— 盐酸帕洛诺司琼于2003年7月获得FDA审批 ride),由瑞士Helsinn Healthcare SA公司研制__1], 通过,在美国、日本等极少数发达国家实现了上 是第二代5一HT。受体拮抗剂,可以迅速强效的抑制 化疗引起的恶心、呕吐,尤其对预防中、高度致吐性 化疗开始和重复疗程中相关的急性和迟发性恶心和 市__2],而国内仅有小试的研究报道,普遍存在合成工 艺中操作步骤复杂,产品收率较差,品质较差等诸多 问题,其产品需求主要依靠进口。目前国内外文献 和专利报道的盐酸帕洛诺司琼的合成路线较多,主 要有以下五种合成路线l_5刊: 呕吐效果良好,因其具有疗效高、毒副作用小、半衰 期长(约4O h)、用药剂量小等特点,具有良好的应 用价值和市场前景 ]。 COOH potassium t-butoxide .butvJ lithium hex ̄ ̄ COOH H ・HCl .HCl !兰, H H s ̄inm borohydride Borontrifluorideetherate Trichloromcthyl ———————————{ 竺苎 竺 !竺竺I hydrogen chlorideinethanol 500/0potassium h3 droxide H ’N一 ————'.1 I— Pd-C .I\ I :.l :.I 一 H2P% 删AcOEt 。 coc 1 。 ∞ HCI 第5期 化 学 世 界 合成路线(1)、(2)工艺中采用叔丁醇钾、手性拆 分剂、亚硫酰氯、硼氢化钠、三氟化醚化物及氯甲酸 三氟甲基酯等原辅料,其毒性和危险性较大,环境污 染较严重,合成工艺操作复杂;合成路线(3)、(4)工 艺中需采用1,8一萘二甲酸酐为原料,需经过多步氢 化催化处理,副产物多,粗品需过柱层析进行提纯处 理,工艺操作复杂且产品收率低。 综上合成路线的对比分析,第(5)条合成路线采 萘甲酸用量),高品质、高收率和绿色环保的盐酸帕 洛诺司琼中间体合成工艺可为更好地实现盐酸帕洛 诺司琼的工业化生产提供参考。 1实验部分 1.1试剂及仪器 5,6,7,8一四氢一1一萘甲酸(分析纯,成都新恒创药 业有限公司);(S)一3一氨基一1一氮杂双环[2,2,2]辛烷 (分析纯,湖北恒绿源科技有限公司);乙二酰氯(工 业级,天津君博化工有限公司);2.1 mol/L正丁基 用的原辅料毒性小,合成操作少,简单易行,因而本 文确定采用第(5)条合成路线合成目标产物(S)一2- (1-氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一2,4,5,6一四氢一1H一苯 并Ida]异喹啉一1一酮盐酸盐,文献表明l_6 通过对其进 行氢化提纯处理可得到盐酸帕洛诺司琼。本文通过 锂正己烷溶液(工业级,山东淄博伟强化工有限公 司);N,N一二甲基甲酰胺(工业级,沈阳市新光化工 厂)。 WRS一2微机熔点仪;WZZ一2B自动旋光仪; AVANCE 500型超导核磁共振仪;岛津HPLC一 20AB型高效液相色谱仪。 1.2合成路线 H 一 对目标产物关键合成步骤的工艺影响因素进行考察 研究,确定适宜的合成条件,利用晶体生长理论对提 取方法进行改良优化,可得目标产物HPLC纯度为 99.77 9/6,摩尔收率为86.5%(相对5,6,7,8一四氢一1一 COOH IC2o2ch CIOcl 鬯 . ∞ A C 中间体A 中间体B 图1 盐酸帕洛诺司琼中间体合成路线图 —f 目标产物 1.2.1物质C的合成 向反应装置中投入12 g A(0.0682 too1), mp:159.6~159.8℃,L a 一43.2(C一0.61, CHC13)。文献_7 中mp:159~160 ̄C,[a] 一43.1。(f 一12O mL二氯甲烷,6 mL B(0.0704 too1),0.6 mI DMF(0.0078 too1),升温至25~35℃反应1~2 h, HPLC检测反应完全后,将反应溶液倒人单口烧瓶 0.65,CHCI。)。 1.2.3 目标产物的合成 向反应装置中投入19 g中间体A(0.0668 mo1) 中浓缩至干,得到13.3 g淡黄色油状液体,采用氮 气保护,密封放置。 1.2.2 中间体A的合成 向反应装置中投入1O.3 g D(0.08184 too1)和 和1 000 mL四氢呋喃,氮气保护,降温至一78℃以 下;滴加13O mL 2.1 mol/L正丁基锂正己烷溶液 (0.2730 too1),控温一7O~一8O℃,滴毕后在一70~ 80℃下保温;将反应溶液升温至一2O℃,保温1 h;将 120 mI 二氯甲烷,采用氮气保护,降温至O℃;将 13.3 g C(0.0682 mo1)溶解于120 mL二氯甲烷中, 反应液降温至一78℃以下,向反应液中滴加51 mI DMF(0.3410 mo1)控温一70~一80℃,在~70~一80℃ 滴加到上述溶液中,控温0~5℃,滴加时间为1 h; 滴毕后,控温内温为2O~40℃,保温1~3 h;HPLC 下保温;将反应液缓慢升温至15~2O℃下,保温 0.5 h;将反应液降温至0 ̄C,缓慢滴加15 (质量分 数)盐酸水溶液,调至pH一1,静置分层,有机层回 检测反应完全后将反应液倒人单口瓶中,减压浓缩, 得到淡黄色固体27 g。向粗品中分别加入水、乙酸 收待置,水层萃取洗涤,静置分层,有机层回收待置, 向水层中加入萃取剂,缓慢加入1O (质量分数)氢 氧化钠水溶液,调至pH一12~13,在室温下搅拌 乙酯和氨水,在室温下充分搅拌1 h,静置分层,水 层萃取,合并有机层,干燥,过滤,滤液减压浓缩,烘 干得到淡黄色固体粉末19 g。摩尔收率为98.1% (相对A用量计算收率),HPLC纯度为99.74 , 0.5 h;静置分层,水层萃取,静置分层,合并有机层, 干燥,过滤,滤液减压浓缩得到中间体B 19.6 g。将 ・ 274 ・ 化 学 世 界 2O15年 中间体B溶解于196 mL异丙醇盐酸溶液中,升温 至粗品完全溶清后,缓慢降温,待晶体析出后,在析 出温度下保温结晶1~2 h,培养出良好的晶种后, 从图2中可见,反应温度较高时,中间体B收率 则较低,由于反应体系为碱性,温度较高时,反应体 系相对不稳定,副反应较多,当反应温度降至一7O~ 一再缓慢降温至一15~2O℃,保温结晶10~12 h,过滤, 用冷乙醇(一20℃)淋洗,得到白色晶体状固体 19.5 g。摩尔收率为86.5 (相对A用量计算收 率),HPI C纯度为99.77 ,mp:>300℃(分解), 80℃后,反应体系较稳定,中间体B收率较高,当 温度低于一80℃,反应进程较慢,从而影响中间体B 的收率,因而确定适宜的反应温度为一70~一80℃。 [a] 一8.5。(c=O.5,H2O)。文献[ 中mp: ̄27o ̄C, ra] 一8.4。(f一0.5,H 0)。 2结果与讨论 2.1合成条件对中间体B收率的影响 理论上”(中间体A):”(正丁基锂):”(DMF) 一l:1:1。由于溶剂四氢呋喃中水分对反应有破 坏性作用,以实验为依据,正丁基锂与中间体A物 质的量比不低于4.O:1.0时,对中间体B收率无任 何影响,因而固定”(中间体A): (正丁基锂)一 1.0:4.0。考察原料物质的量比、反应温度对中间 体B收率(相对A用量计算收率)的影响。 2.1.1原料物质的量比对中间体B收率的影响 在反应温度一7O~一80℃的条件下,考察原料 物质的量比对中间体B收率的影响。 表1 原料物质的量比对中间体B收率的影响 "(DMF):”(A) yield/ 从表1可见,当 (DMF):n(中间体A)比值小 于3.0时,反应收率较低,由于在低温反应条件下, 反应溶液体系黏度较大,不易于反应,随着n(DMF) :”(中间体A)比值的不断增加,DMF用量大量过 量使反应体系黏度相对降低,反应物之间接触机遇 较大,易于反应进行,从而中间体B的收率也随之 增加,当原料物质的量比超过5.0后,中间体B的收 率的影响已不再明显,表明反应已达到平衡状态,故 确定适宜的 (DMF): (中间体A)为5.0:1.0。 2.1.2反应温度对中间体B收率的影响 在固定 (中间体A):”(正丁基锂):n(DMF) 一1.0:4.0:5.0的条件下,考察反应温度对中间 体B收率的影响。 萼 -40 -50 -60 -70 -80 -90 一l0O Reaction temperature/ ̄C 图2反应温度对中间体B收率的影响图 2.2提取条件对目标产物纯度和收率(相对A用 量计算收率)的影响 大量文献表明对目标产物的提取是通过将中间 体B与盐酸配合成盐酸盐,然后在醇类溶剂中结晶 析出的方式实现的。影响结晶的主要因素是结晶溶 液的物性,其中溶液的扩散系数是结晶过程的重要 参数。在生长晶体过程中,结晶物质通过体扩散和 溶剂分子运动输送到晶体附近,通过扩散层到晶体 表面再借助于面扩散进入生长位置,其表达式为D —kT/OrrI,(式中T为绝对温度,77为液体的黏度,r 为质点的半径,k为玻耳兹曼常数,因子 的数值在 4n到6n之间,该值取决于溶质与溶剂分子大小的 比值),从式中可以看出,结晶稀释剂种类、黏度与结 晶温度对结晶过程影响较大。 2.2.1结晶稀释剂的选择 本次研究分别采用甲醇盐酸溶液、乙醇盐酸溶 液和异丙醇盐酸溶液对粗品进行提纯,从而确定适 宜的结晶稀释剂。提纯条件为结晶稀释剂用量/中 间体质量===8 mL/g,结晶温度约为一1O~一1 5℃,研究 采用不同结晶稀释剂对目标产物纯度和收率的 影响。 从表2中可见,不同的结晶稀释剂对目标产物 的纯度和收率影响较大,目前国内外文献中多数采 用乙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂,而实验结果表明, 采用异丙醇盐酸溶液对中间体B进行提纯效果明 显优于大量文献中所提及的乙醇盐酸溶液,原因是 由于异丙醇盐酸溶液与中间体B配伍性较好,目标 第5期 化 学 世 界 产物结晶析出后所形成的晶种纯度较高,分散性较 表4 结晶温度对目标产物纯度和收率的影响 好,使得目标产物提纯效果良好,因而采用异丙醇盐 酸溶剂作为结晶稀释剂是提高目标产物纯度及收率 的关键因素之一。 表2不同结晶溶剂对目标产物纯度和收率的影响 2.2.2结晶稀释剂用量对目标产物纯度和收率的 影响 采用异丙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂,结晶温 度约为一10~一15 ̄C,研究异丙醇盐酸溶液加入量对 目标产物纯度和收率的影响。 表3溶剂用量对目标产物纯度和收率的影响 从表3中可见,当结晶稀释剂用量过小时,溶液 黏稠,杂质易包裹在晶体中或吸附于晶体表面,溶液 的扩散系数D小,不利于形成晶核,结晶速率很小, 晶体不易析出,目标产物收率和纯度均不高;当结晶 稀释剂用量过大时,溶液的饱和度降低,目标产物在 结晶稀释剂中的溶解量增大,亦使得收率降低,从而 确定结晶稀释剂的适宜用量为196 mL,即结晶稀释 剂用量/中间体B质量===10 mL/g。 2.2.3结晶温度对目标产物纯度和收率的影响 采用异丙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂,结晶稀 释剂用量/中间体B质量一10 mI /g,研究结晶温度 对目标产物纯度和收率的影响。 从表4中可见,结晶温度较高时,目标产物的收 率较低,这是由于温度较高,降低了溶液的过饱和 度,使得晶体不易析出。且在结晶温度较高时,溶液 的扩散系数增大,使得溶液中的杂质容易进入晶体 内部,或吸附在晶体表面,容易导致目标产物的纯度 降低;而温度过低时,溶液的扩散率降低,亦不易于 形成晶核、结晶析出,因而选取适宜的结晶温度为 一15~一2O℃ 3分析表征 3.1 核磁共振氢谱结构分析 H NMR(CDC13), /×10:1.52(m,1 H), 1.6O~1.74(m,3H),1.74~1.86(m,4H),2.05 (m,1H),2.52(ddd,lH,J一1.8,5.2,14.2 Hz),2.74~2.94(m,8H),3.42(ddd,1H,J一 1.O,9.5,14.2Hz),4.14(m,1H),5.92(br d, 1H,exchange with D2O),7.08~7.1 m,3H)。 7.5 7.o 6.5 6.o 5.5 5.0 4.5 4.o 3.5 3.0 2.5 2.O 1.5 1.0 cVxlO一6 图3 (s)N一(1-氮杂双环[2.2.2]辛3一基)-5,6,7,8 四氢一1一萘甲酰胺的核磁共振氢谱图 l2.5 l0.5 8.5 6.5 4.5 2.5 0.5 a/x10—6 图4 (s)一2一(1一氮杂双环[2.2.2]辛一3基)-2,4,5,6一四 氢一1H苯并Ede]异喹啉1酮盐酸盐的核磁共振 氢谱图 H NMR(Me2SO d6), /×10 :1.74~2.1O 化 学 (m,6H),2.32(m,1H),2.80(brt,2H),2.94 (brt,2H),3.20~3.40(m,3H),3.60~3.72(m, 2H),3.84(m,1H),5.20(m,1H),7.42(dd, 1H,J一6.4,7.oHz),7.52(dd,1H,J—o.9, 6.4Hz),7.54(S,1H),8.06(dd,1H,J一0.9, 7.0Hz),11.0(brs,1H,exchange with D20):MS Ⅲ/ 294(M’_一HC1),236,211,185,110,1O9。 3.2液相色谱纯度分析 采用高效液相色谱对中间体纯度进行分析,色 谱条件_1 如下。色谱柱:C18,oDS一3,250×4.6 mm,5 m;流速:1.0 mL/min;检测波长:254 nm; 进样量:10.0 mg/10 mL,用3 mL醋酸加1 000 mI 水溶解稀释;流动相:A为3 mL醋酸加1 000 mI 水 溶解过滤,B为乙腈;A/B:82/18双泵等度洗脱。 图5 (s)一N(1-氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一5, 6,7,8四氢一1一萘甲酰胺的HPLC色谱图 3000 >2000 a l000 0 } 0 5 l0 l5 20 25 3O t/min 图6(s)一2一(1一氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一2,4, 5,6一四氢一1H一苯并[ ]异喹啉一1一酮盐酸 盐的HPI C色谱图 4 结论 (1)(S)一2一(1-氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一 2,4,5,6一四氢一1H一苯并[ e]异喹啉一1一酮盐酸盐是 盐酸帕洛诺司琼的重要中间体,通过对盐酸帕洛诺 司琼中间体多种合成路线及工艺的对比分析,确定 以5,6,7,8一四氢一1一萘甲酸、(S)一3一氨基一1一氮杂双环 [2.2.2]辛烷为主要原料的合成路线。该合成路线 原辅料廉价易得、合成工艺操作步骤少且简便易行, 易于实现工业化生产。 (2)本文对目标产物关键合成步骤的工艺影响 因素进行考察研究,且利用晶体生长理论,对目标产 物提取条件进行改良优化,研究结果表明:(S)一2一 (i-氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一2,4,5,6一四氢一1H一苯 世 界 2O15年 并[ ]异喹啉一1一酮合成适宜条件为,2((S)一N一(1- 氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一5,6,7,8一四氢一卜萘甲酰 胺): (正丁基锂): (DMF)一1.0:4.0:5.0, 反应温度为一70~一80℃;提取目标产物的适宜条件 为采用异丙醇盐酸盐作为结晶稀释剂,结晶稀释剂 用量/(s)一2一(1一氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一2,4,5,6一 四氢一1H一苯并[ e]异喹啉一1一酮质量一10 mL/g,结 晶温度为一15~一2O℃。 (3)在适宜的合成条件和提取方法下,制得 (S)-2一(1-氮杂双环[2.2.2]辛一3一基)一2,4,5,6一四氢一 1H一苯并[de]异喹啉~1一酮盐酸盐HPI C纯度为 99.77 ,摩尔收率为86.5 (相对5,6,7,8一四氢一l- 萘甲酸用量)。 参考文献: [1]BERGER J,R0BIN D,RICHARD M,et a1.Tricy clic 5-HT3 Receptor Antagonists:USP,5 202 333 [P].1993—04 13. 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