房颤的抗栓治疗现状

首都医科大学附属北京安贞医院 汤日波

一、概述

房颤是最常见的持续性心律失常，房颤增加脑卒中风险 2-7 倍 ，增加死亡风险 2 倍。 房颤不仅增加卒中发生率且房颤所致卒中致死、致残率高。如 ppt2 、 3 图表研究显示，房颤相关的卒中严重四肢无力和卧床不起发生率明显高于非房颤相关卒中。房颤相关卒中 30 天死亡率亦显著高于非房颤相关卒中。如 ppt4 图表研究所示，房颤死亡率和临床事件与症状无关。

如 ppt5 图表研究显示，我国房颤卒中发生率为 5.3% ，不低与欧美国家水平。 二、房颤的抗凝治疗

房颤时心房失去规律性机械收缩，左心房内极易形成心房血栓，血栓一旦脱落将出现包括脑卒中在内的体循环系统动脉栓塞。 如 ppt6 图表研究显示抗凝治疗可降低卒中的发生率。 因此抗凝治疗被誉为房颤治疗的基石。

（一） CHADS 2 积分

CHADS 2 积分危险因素包括近期心衰史（ 1 分）、高血压史（ 1 分）、年龄≥ 75 （ 1 分）岁、糖尿病史（ 1 分）、脑卒中或 TIA 史（ 2 分）。 如 ppt7 图表研究显示， CHADS 2 积分 与房颤的年卒中发生率显著相关， CHADS 2 积分≥ 2 分即需要抗凝治疗，预防血栓栓塞并发症。

（二） 2011ACCF/AHA/HRS 指南 1.AF 抗栓治疗原则

（ 1 ）无危险因素： ASA81-325mg 。

（ 2 ） 1 个中危因素： ASA81-325mg 或华法林。 （ 3 ） 1 个高危或 >1 个中危因素 : 华法林。 2. 危险因素

（ 1 ）高危因素：卒中史、 TIA 、栓塞，二尖瓣狭窄，人工瓣。 （ 2 ）中危因素：≥ 75 岁、高血压、心衰、 LVEF ≤ 35% 、糖尿病。 （ 3 ）低危因素：女性、 65-74 岁、冠心病、甲亢。

如 ppt9 图表所示 美国房颤指南中对于 CHADS 2 积分等于 1 分的患者推荐华法林或抗血小板药物治疗。 CHADS 2 积分等于 1 分的患者卒中发生率达 2.8% 。

（三） CHA 2 DS 2 VAS C 积分

2010ESC 指南 OAC 应用范围扩大，危险因素包括：近期心衰史（ 1 分）、高血压史（ 1 分）、年龄≥ 75 （ 2 分）岁、糖尿病史（ 1 分）、脑卒中或 TIA 史（ 2 分）、血管疾病（ 1 分）、年龄 65-74 （ 1 分）、性别（女性）（ 1 分）。

如 ppt11 图表所示 欧洲房颤指南中 OAC 适应证扩大。

如 ppt12 图表所示 CHA 2 DS 2 -VASc 较 CHADS 2 增加抗凝率 50% 。

如 ppt13 图表所示美国 ACCPCHADS 2 积分和抗栓指南指出， CHADS 2 积分为 0 ，建议不抗栓 orASA 。 CHADS 2 积分为 1 ，建议抗凝治疗。 CHADS 2 积分≥ 2 建议抗凝治疗。

三、药物抗凝研究 （一）阿司匹林

根据欧美的房颤治疗研究表明，小剂量的阿司匹林预防低危房颤患者的疗效和安全性均不优于对照组。丹麦队列研究显示阿司匹林预防高危 AF 卒中无效。临床实践数据显示阿司匹林预防脑卒中无效。服用阿司匹林和未进行抗栓治疗其卒中发生率均为 4.45/ 百人 / 年。

ACTIVE-W 研究 如 ppt17 、 18 图表所示， 阿司匹林联合应用氯吡格雷双联抗血小板药物，其主要心血管事件的年发生率为 5.6% ，显著高于华法林抗凝治疗。双联抗血小板治疗和华法林抗凝治疗严重出血发生率有显著性差异。阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物其有效性略劣于华法林单药抗凝治疗。 对于不适合华法林抗凝治疗的患者，双联抗血小板药物可显著降低主要血管事件，同时亦显著增加出血风险。

房颤指南指出：对于不适合华法林抗凝的房颤患者（患者不愿意服用或医生评价患者不能安全持续服用），可联用阿司匹林和氯吡格雷抗栓治疗，以降低包括卒中在内的严重血管事件。

（二） HAS-BLED 出血风险积分

HAS-BLED 系统出血因素包括高血压（ 1 分）、肝、肾功能异常（各 1 分）、卒中史（ 1 分）、出血史（ 1 分）、 INR 值波动（ 1 分）、老年（如年龄＞ 65 岁）（ 1 分）、药物或嗜酒（各 1 分）。最高分为 9 分，积分≥ 3 分，提示出血高危，须警惕，并定期复查。

（三）华法林 1. 禁忌证

（ 1 ）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤 （ 2 ）明显肝肾功能损害

（ 3 ）中重度高血压（血压≥ 160/100mmHg ） （ 4 ）凝血功能障碍伴有出血倾向 （ 5 ）活动性消化性溃疡 （ 6 ）妊娠

（ 7 ）其他出血性疾病 2. 使用方法

（ 1 ）初始剂量： 1.5 或 3.0mg/d （欧美 5-10mg ）。 （ 2 ）剂量递增： 0.5mg/d-1.0mg/d ，每 3-5 天检测 INR 。

（ 3 ）特殊人群应从更低剂量开始。如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗或正在服用可增强华法林作用的药物者。

3.INR 目标值和监测频度

（ 1 ） 2.0-3.0( 老年患者与成年人采取相同的 INR 目标值 ) 。 （ 2 ）治疗初期， INR 检测 1 次 /3-5 日。

（ 3 ） INR 达标、华法林剂量固定后，每 4 周测一次。

（ 4 ）稳定的患者最长可 3 个月检测一次。

（ 5 ）如应用可能影响华法林的药物或发生其它疾患，则应增加检测频度。 4.INR 增高或发生出血并发症的处理

（ 1 ） INR>3.0 但≤ 5.0( 无出血并发症 ) ：华法林减量或停服 1 次， 1-2 日后复查 INR 。 INR 恢复后重新开始治疗。

（ 2 ） INR>5.0 但 <9.0( 无出血并发症 ) ：停用华法林，肌注维生素 K1 （ 1.0-2.5mg ）， INR<3 后重新以小剂量华法林开始。

（ 3 ） INR ≥ 9.0( 无出血并发症 ) ：停用华法林，肌注维生素 K1 （ 5mg ）。 INR<3 后重新以小剂量华法林开始治疗。出血高危患者，可考虑输注凝血因子。

（ 4 ）严重出血 ( 无论 INR 水平如何 ) ：停用华法林，肌注维生素 K1 （ 5mg ）。输注凝血因子，随时监测 INR 。病情稳定后重新评估应用华法林的必要性。

四、特殊人群的抗凝治疗 （一）围手术期抗凝治疗

1. 外科手术或介入性操作前暂停华法林，肝素桥接

（ 1 ）非急诊手术，停华法林 5d ， INR 降低至 1.5 以下。 （ 2 ）若 INR>1.5 ，需及早手术者，口服维生素 K1-2mg 。

2. 植入机械心脏瓣膜或存在其他血栓高危因素者围术期的抗凝治疗尚存争议，一般应停华法林并使用低分肝素或普通肝素桥接治疗。

（二）急性缺血性卒中 / 房扑

1. 不推荐发病 2 周以内的缺血性卒中行抗栓治疗。

2. 缺血性卒中 2 周后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。 3. 心房扑动抗栓治疗原则同房颤患者。 （三） ACS 和 / 或 PCI 后抗栓方案

如 ppt27 图表所示，急性冠脉综合征或者 PCI 术后的抗栓治疗主要根据 HAS-BLED 积分进行分类。

五、新型抗凝药物

（一）华法林应用中的问题

华法林临床应用已 50 余年，有效性毋庸置疑，多项研究显示华法林可降低卒中风险 62% 。但华法林的临床应用受诸多因素限制。其不足包括药物和食物相互作用、代谢的遗传变异性较大，治疗窗口窄，起效缓慢且需定期监测 INR 等，严重影响患者的生活质量。

因此，国内外临床应用比率均不高。如 ppt29 图表所示华法林安全治疗窗狭窄。如 ppt30 图表所示 INR 控制不佳致卒中风险升高。如 ppt31 图表所示华法林停药率逐年增高， 30% 房颤患者接受华法林治疗 1 年内停药。如 ppt32 图表所示 我国华法林应用的比例较低。

（二）房颤治疗现状

研究显示，欧洲 7 个国家， 461 个中心， 7243 例房颤患者中超过 80% 的患者接受华法林或 NOAC 抗凝治疗。

中国卒中合并 AF 抗栓治疗现状调查显示，未卒中应用口服抗凝药物的患者为 8% ，卒中住院患者抗凝药物应用率为 11% ，出院 3 个月患者应用比例为 13% ，出院 12 个月后仅 10% 患者应用华法林抗栓治疗。

我国应用华法林患者 INR 达标率较低。研究显示仅 36% 患者 INR 控制在 2.0-3.0 之间。

（三）新型抗凝药物

针对华法林的诸多缺陷，新型抗凝药物已应用于临床，如 Xa 因子的抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）及凝血酶抑制剂（达比加群）。

新型抗凝药物中达比加群、利伐沙班和阿哌沙班已在国外批准用于房颤的抗凝治疗。 如 ppt37 图表所示， 严格的对照实验证明了新型药物的安全性和有效性。 如 ppt38 、 39 图表所示研究表明，达比加群降低栓塞风险及出血事件。如 ppt40 图表所示研究表明，长期应用效果显示达比加群 150mgBID 其出血事件发生率较高。如 ppt41 图表所示研究表明，亚洲人应用达比加群安全有效，与华法林相比显著减少出血性卒中发生率。

FDA 对 2010 至 2011 年达比加群上市后的数据分析显示达比加群安全性优于华法林。 ROCKET-AF 研究表明利伐沙班可降低栓塞风险。 ARISTOTLE 研究显示与华法林相比，

阿哌沙班可降低 21% 房颤患者卒中风险及 31% 大出血风险。 AVERROES 研究显示阿哌沙班预防栓塞优于阿司匹林，其安全性无显著差异。

（四） ESC 指南 2012 更新

2012 年欧洲的房颤指南指出，瓣膜性房颤推荐应用华法林抗凝。非瓣膜性房颤，若为年龄 <65 岁孤立性房颤患者，则无需抗栓治疗。其余患者根据 CHA 2 DS 2- VAS C 积分进行评价，决定治疗方案。如 ppt48 图表所示。 CHA 2 DS 2- VAS C 积分为 0 分患者不需抗栓治疗， CHA 2 DS 2- VAS C 积分为 1 分或≥ 2 分推荐口服抗栓药物治疗。

口服新型抗凝药物患者出现出血时应检查血流动力血状态、凝血实验评价抗凝效应和肾功能。小出血患者可推迟下一次服药时间或暂停服药。中重度出血患者需行支持治疗、机械压迫、补液、输血或者是口服活性炭治疗。严重出血患者可考虑输注活化凝血因子、冷沉淀物、活性炭过滤或透析。

（五） ESC2012 指南关于 NOAC 更新内容 服用新型抗凝药物遵循以下原则：

1. 患者具有 OAC 适应证，无法维持 INR2-3( 因华法林副作用、不能或不愿意监测 INR) 。证据等级 IB 。

2. 建议患者服用 OAC 时，首选 NOAC 。证据等级 IIaB 。

3. 达比加群多数患者 150mgbid ；年龄大于 80 岁，服用相关药物（如维拉帕米等），高出血风险和中度肾功能受损 110mgbid （ CrCl30-49mL/min ）。证据等级 IIaC 。

4. 利伐沙班常规 20mgqd ，中度肾功能受损者 15mg 。证据等级 IIaC 。 5. 服 NOAC 者每年需作至少一次肾功能检查，肾功能障碍者，每年肾功能检查 2-3 次。证据等级 IIaB 。

6.ONAC 不推荐严重肾功能受损者（ CrCl 小于 30mL/min ）。证据等级 IIIA 。