碘化钐在有全合成中的应用

前言

天然产物是大自然赐予人类的宝贵财富，它提供了丰富的骨架结构和令人欣喜的药用价值。天然产物全合成一直是有机化学的热门课题。在对复杂目标物的合成过程中往往会发现新奇的试剂以及应用，碘化钐就是其中之一。自从1977年被Kagan发明之后[1]，它就被广泛应用于合成化学领域。碘化钐介导的反应可分为Barbier型，Reformatsky型，自由基-烯/炔环化反应型，羰基-烯/炔还原偶联反应型，频哪醇型，等。八元环骨架的合成是合成化学中十分困难的课题，而八元环又是天然产物中经常出现的骨架结构，最著名的当属紫杉醇。碘化钐提供了许多针对八元环的合成方法，本文将对这方面进行阐述。

试剂以及其加合物、辅助溶剂

碘化钐四氢呋喃溶液是有商业来源的，同时，它也可以由金属钐与二碘乙烷[2]或二碘甲烷[3]

反应轻松制备。碘化钐有着相当大的还原电势，存在六甲基膦酰胺（HMPA）的情况下，大约有2.5eV[4]。所以它对氧气十分敏感，极易由二价被氧化为三价而失活。

加合物和辅助溶剂的使用，能够显著增加碘化钐的反应性，甚至是选择性。尽管加合物和辅助溶剂的使用已经由Kagan总结[5]，但其中原理依旧是相对未知的领域。最常见的加合物是HMPA。Flower发现[6]，加入HMPA，SmI2的还原电势会增加，在加入4当量的HMPA后，增加值会达到一个平稳状态。这与将甲苯加入SmI2的THF-HMPA溶剂中得到的SmI2(HMPA)4晶体X射线衍射的数据相符。所以，他认为，SmI2(HMPA)4就是SmI2在THF-HMPA溶液里的活性物质。考虑到HMPA令人畏惧的毒性，1,3-二甲基丙撑脲（DMPU）有时也可作为HMPA的替代物[7]。

低分子量的醇，如甲醇、叔丁醇也可作为加合物[8]。这些物质不仅作为质子源加入，而且还可通过与Sm的络合，活化SmI2。值得一提的是，H2O也可以作为加合物使用。同时，光、NiI2，三价铁盐也可以催化SmI2介导的反应[9]。

环合反应

Barbier反应

Barbier反应与格式反应的不同之处在于活性卤代烃与羰基化合物是处于同一反应体系中。这给分子内通过卤代烃与羰基之间的还原加成反应成为可能，从而得以应用到环合反应中。Matsuda通过烯丙基的卤代烃与羰基之间的Barbier反应成功地获得了vinigrol的八元环骨架。存在HMPA的条件下，SmI2的使用，使其不用在很稀的条件下得到令人满意的产率[10]。

Barbier反应也可在分子间发生。Molander两次使用SmI2，成功地得到了variecolin的八元环骨架。从此我们不难发现，过渡金属盐和光能够联合使用，以活化SmI2

[11]

。

Reformatsky反应

Mukaiyama使用了SmI2介导的Reformatsky反应成功地合成了紫杉醇骨架中最难完成的八元环[12]。其通过五步反应成功地得到了反应前体。第一步烯醇硅醚化，接着羰基α位溴代，接着是羰基α位甲基化反应，HMPA存在时抑制了烯醇中氧原子的亲核性，盐酸条件下选择性脱去链段的TBS保护，最后一步Swern氧化得到了化合物9。在5eq. SmI2，-78℃条件下以70%的收率和大于4:1的立体选择性得到了八元环骨架，再经过数步反应成功地完成了紫杉醇的全合成。

羰基-烯还原偶联

(-)-steganone由一个八元环骨架构成，其中含有一个联苯系统，在八元环中占据了四个碳原子，结构新颖，合成难度相当大。Molander使用SmI2，成功地构建了(-)-steganone的八元环骨架结构[13]。

在(-)-steganone的类似物(+)-isoschizandrin的合成中，Molander同样使用了SmI2[14]。

化合物14的轴手性有效地控制了产物的手性，Z式双键在反应中同样起到了至关重要的作用，HMPA与SmI2的络合物在反应体系中与羰基氧形成了烷氧基钐，多个HMPA与Sm络合，增大了其体积，有效地控制了过渡态的构型。

频哪醇型环合反应

众所周知，Sm有极其强烈的亲氧性。由于Sm-O之间的络合，SmI2介导的分子内片呐醇型环合反应倾向于生成顺式二醇。如羰基α位有烷氧基取代基时，这类反应的产物中新生成的羟基绝大多数处于原有烷氧基的相反方向[15]。

Swindell在合成紫杉醇的八元环骨架时，使用了SmI2介导的分子内频哪醇型环合反应[16]。并发现，SmI2体系优于TiCl4-Zn体系[17]。

值得注意的是，产物中新形成的二醇是反式的。众所周知，八元环较稳定的构象是椅-船式，Swindell认为反式二醇的生成应该归因于类似产物（product-like）的过渡态结构。

总结与展望

自从1977年被Kagan发现之后，SmI2已经被广泛应用于有机合成。仔细地优化底物结构与反应条件（包括：溶剂，辅助溶剂，加合物，温度等）能够得到令人满意的产率和立体选择性。但是，SmI2在级联反应中鲜有应用，反应机理仍然比较模糊。诚然如此，在未来还会有更令人印象深刻的对于SmI2的应用被人们发现。

参考文献

(1) Namy, J. L.; Girard, P.; Kagan, H. B. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 5. (2) Girard, P.; Namy, J. L.; Kagan, H. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2693. (3) Molander, G. A.; Kenny, C. J. Org. Chem. 1991, 56, 1439.

(4) M. Shabangi, R. A. Flowers II, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1137 – 1140.

(5) Kagan, H. B.; Namy, J. L. In Lanthanides: Chemistry and Use in Organic Synthesis; Kobayashi, S., Ed.; Springer: New York, 1999.

(6)Shotwell, J. B.; Sealy, J. M.; Flowers, R. A., II. J. Org. Chem. 1999, 64, 5251.

(7) Shabangi, M.; Sealy, J. M.; Fuchs, J. R.; Flowers, R. A., II. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4429. (8) Hasegawa, E.; Curran, D. P. J. Org. Chem. 1993, 58, 5008.

(9) Machrouhi, F.; Hamann, B.; Namy, J. L.; Kagan, H. B. Synlett. 1996, 633.

(10) Matsuda, F.; Kito, M.; Sakai, T.; Okada, N.; Miyashita, M.; Shirahama, H. Tetrahedron 1999, 55, 14369.

(11) Molander, G. A.; Quirmbach, M. S.; Silva, L. F., Jr.; Spencer, K. C.; Balsells, J. Org. Lett. 2001, 3, 2257.

(12) Mukaiyama, T.; Shiina, I.; Iwadare, H.; Saitoh, M.; Nishimura, T.; Ohkawa, N.; Sakoh, H.; Nishimura, K.; Tani, Y.-i.; Hasegawa, M.; Yamada, K.; Saitoh, K. Chem. Eur. J. 1999, 5, 121. (13) Monovich, L. G.; Le Huerou, Y.; Ronn, M.; Molander, G. A. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 52. (14) Molander, G. A.; George, K. M.; Monovich, L. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 9533. (15) Chiara, J. L.; Cabri, W.; Hanessian, S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1125. (16) Swindell, C. S.; Fan, W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2321. (17) Swindell, C. S.; Fan, W. J. Org. Chem. 1996, 61, 1109.