中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识

尽管风险如此之高，2010年国内在CSCO及哈尔滨血液病肿瘤血研所制定了《中国肿痛相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》。经过四年多的临床实践已引起了肿瘤医护研人员的重视，已经成为肿 瘤并发静脉血栓栓塞的指导性文献。但由于条件限制还有少部分三甲医院肿瘤科及三甲肿瘤专科医院还没有完全推广。一方面是肿瘤患者的VTE防治涉及多学科，循证医学资料多而庞杂，缺少系统归纳；二是尽管VTE预防的概念已经被普遍接受，但国内尚缺乏针对肿瘤患者的VTE防治的循证医学，因而限制了肿瘤患者的VTE防治工作。

为此中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO），中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）和中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会在2014年8月组织国内临床肿瘤及血液学和止血血栓专家对肿瘤患者VTE的发生率、危险因素、预防方法与治疔原则进行了更新，形成2014-2015年中国共识指南，供临床肿瘤医师参考。以下是中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗部分的内容：

一、诊断 1、诊断流程

2、诊断与评价

静脉血栓形成 典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。如果出现任何急性深静脉血栓形成的明显的临床症状/体征，临床上应高度怀疑DVT，由而提高对DVT的认识。D-二聚体检验用于肿瘤患者的DVT诊断可靠性有限，肿瘤患者D-二聚体均升高。这时应考虑应用蛋白C，如蛋白C下降应该考虑高凝的可能。

推荐患者尽可能接受血管超声检查。多普勒静脉超声检查是初步诊断DVT的首选静脉影像学方法。多普勒超声可以进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，目前认为血管加压检査评估更权威。

如果超声检査结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑DVT，建议釆取其它成像方法（按优先顺序排列）。1）造彩剂增强计算机断层扫描（CT）（即间接CT静脉造影），但该方法需要浓度相对较高的造影剂。2）磁共振成像（MRI，MR血管造彩）可以敏感而特异性地评价盆腔静脉和腔静脉，且无需使用造影剂。3）静脉造影，是DVT诊断的金标准。

确诊DVT患者在抗凝治疗期间和治疗后，临床上应该监测抗凝治疗的疗效。随访检査及影像学评价能让医生及时发现接受抗凝治疗患者的血栓进展和治疗成功后的DVT复发。

浅表血栓性静脉炎 浅表血栓性静脉炎的诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚硬条索）和超声检査DVT的阴性结果。症状进展期间，应进行随访彩像学评价。对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2厘米内）血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和造成栓塞的风险，应接受DVT的治疗。本共识中，浅表血栓性静脉炎的定义不包括周围导管相关性血栓症。

肺栓塞 典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、呼吸急促、晕厥、氧饱和度下降，但并非所有PE都存在这些临床典型症状。浅表血栓性静脉炎的诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚硬条索）和超声检查DVT的阴性结果。症状进展期间，应进行随访影像学评价。对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2厘米内）血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和造成栓塞的风险，应接受DVT的治疔。本共识中，浅表血栓性静脉炎的定义不包括周围导管相关 性血栓症。

二、预防与治疗 1、肿瘤相关的VET预防

机械性预防 对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌症（如外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心力衰竭、急性浅表静脉或深静脉血栓等）的情况下，应考虑采用静脉加压装置（VCD）进行机械性预防。静脉加压装置的主要优势之一是不存在相关的出血风险。但是，缺点包括：可能干扰活动和必须不间断保持设备在附近。分级加压弹力袜作为一种机械性预防方法，可与VCD联合使用。

药物预防

住院患者 鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估。前面列出了较常用的Khorana评分和Caprini评分系统及VTE风险分析，它的优势在于个体化的评估患者VTE风险，并根据不同的评分结果而提出了抗凝建议。对于无抗凝治疗禁忌的所有肿瘤住院患者（或临床疑似肿痛患者），若患者的活动量不足以减少静脉血栓栓塞的危险（例如卧床）或属于静脉血栓栓塞高危患者，则应进行预防性抗凝治疗。抗凝治疗应贯序整个住院期间。推

荐的药物列于附表（表4）。比较不同抗凝治疗方案对肿瘤患者静脉血栓栓塞症预防作用的研究并没有明确哪个方案的疗效更加卓越。

门诊患者 肿痛患者出院后仍然存在静脉血栓栓塞风险。在一些外科和内科肿痛患者中，静脉血栓栓塞风险非常高，应在门诊患者中考虑VTE的预防性治疗。因此推荐高危肿瘤手术患者使用延期（长达4周）的VTE预防性治疗。

虽然没有数据支持内科肿瘤患者的延长门诊预防性治疗，但对于接受高凝化疗方案的患者，也应考虑给予预防性抗凝。研究显示，在多发性骨髓瘤患者，当血管生成抑制剂（如反应停或来那度胺）联合地塞米松或含阿霉素化疗方案时，将导致10%-20%的VTE发生率。推荐的抗凝药列于表4。

2、肿瘤相关VTE的治疗

对于不合并抗凝禁忌症的肿痛患者，一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天），可以使用、低分子肝素、普通肝素（静脉给药）或磺达肝癸钠。对于合并静脉血栓栓塞的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更佳，因此急性期治疗采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌症。如果将采用华法林作为长期用药，那么应该有一个短期的、至少5-7天的过渡期，在这个期间，联合使用注射用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠）与华法林，直至INR≥2。

深静脉血栓形成的肿瘤患者，应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗，而合并肺栓塞的患者应接受6-12个月以上的治疗。推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）用于近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗，和无抗凝禁忌症的晚期或转移性肿瘤患者的复发性VTE的预防性治疗。对于活动性肿痛或持续高危的患者，应考虑无限期抗凝治疗。

肺栓塞的治疗 在无抗凝治疗相对禁忌症的患者，一旦确诊肺栓塞，应立即启动抗凝治疗；诊断肺栓塞的同时或一旦获得相关数据，应立即进行风险评估。当评估了肺栓塞高危患者的肿瘤状况后，医生应考虑溶栓治疗和/或肺部取栓术，并同时评估患者的出血风险。此外，这类患者可以考虑使用下腔静脉滤器。

浅表血栓性静脉炎的治疗 推荐消炎药、热敷及拾高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的初期治疗。对于血小板计数小于20000-50000/μL或严重血小板功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非留体抗炎药（NSAID）。抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症

治疗，而不作为深静脉血栓形成的预防性治疗。对于简单的、自限性浅表血栓性静脉炎，不建议预防性抗凝治疗。对于症状恶化的浅表血栓性静脉炎患者或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的患者，应考虑抗凝治疗（如：至少4周静脉注射普通肝素或低分子肝素）。静脉用药紧急治疔后可以选择过渡到华法林治疗（INR2-3）

3、VTE Caprini高危评分及2012年ACCP标准

备注：1 Donze J,Le Gal G,Fine M J,et al.Prospective validation of the PuImonary Embolism Severity Scale.Throm Haemos 2008；100:943-948.2 无论是否予以吸氧。3 定义为精神混乱、定向障碍或嗜睡。

4、肿瘤患者VTE预防和治疗药物及逆转药物（见下表）

表 肿瘤患者的VTE预防/治疗方案

5、肿瘤患者VTE预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌症

解读美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南

北京大学人民医院心脏中心 郭丹杰 胡大一

2007年美国临床肿瘤学会颁布了最新关于癌症患者静脉血栓栓塞防治指南,并进一步规范了癌症患者的抗凝治疗。（J Clin Oncol Dec，2007）

一、癌症患者静脉血栓栓塞症（VTE）的发生率

静脉血栓栓塞症（VTE）为癌症患者的主要并发症，发生率为4%-20%，并且为导致死亡的原因。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。 癌症患者DVT的风险增加数倍，住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。基于人群的研究发现，

癌症患者血栓形成的风险增加4.1倍，接受化疗的患者风险增加6.5倍。其实目前癌症患者VTE发生率（4%-20%）的报道远远低于尸解的发现，后者发生率为50%。

二、癌症相关的VTE的后果

一项回顾性观察研究提示，接受化疗的癌症患者，静脉和动脉血栓栓塞占死亡原因的9%(1)。在发生VTE同时诊断癌症，或在发生VTE 1年内诊断，1年时死亡率增加3倍。癌症患者接受外科手术，术后发生致命性PE的风险是非癌症患者接受同样手术的3倍。

三、癌症患者VTE的危险因素

癌症患者发生VTE的危险因素因肿瘤的种类及自然病史的不同而异。恶性肿瘤诊断初期VTE的风险最高。已有报道，某些部位的肿瘤，如胰腺、胃部、脑部、卵巢、肾脏、肺部肿瘤及已出现转移的肿瘤与VTE发生相关。最新研究提示恶性血液系统疾病，特别是淋巴瘤与VTE发生极度相关。

癌症患者接受活性药物治疗者VTE发生风险明显增加。新的抗肿瘤药物特别是抗血管再生的药物VTE发生率较高。激素治疗特别是他莫西酚（tamoxifen）的应用及红细胞刺激因子等可增加VTE的风险。癌症患者住院时VTE的风险明显增加。与非癌症患者相比，癌症患者接受外科手术，术后DVT风险增加2倍，致命性PE风险增加3倍。其他可能的危险因素包括：化疗前血小板数量>350，000/ul和存在致血栓的基因突变。癌症患者VTE的危险因素见表1

表1 癌症患者VTE的危险因素 患者相关因素

高龄

种族

并存疾病（肥胖、感染、肾脏疾病、肺部疾病、动脉血栓栓塞）

既往VTE病史

化疗前血小板数量增加

遗传性致栓基因突变 肿瘤相关因素

原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）

诊断后的最初3-6月

肿瘤近期转移 治疗相关因素

近期接受大手术

正在住院

接受化疗

接受激素治疗

目前或近期接受抗血管再生治疗（thalidomide, lenalidomide）

目前接受促红细胞刺激因子治疗

留置中心静脉导管

四、指南的推荐

指南推荐共包括5方面的问题，同时提供文献综述及分析。 1、住院的癌症患者是否应接受抗凝治疗预防VTE? 指南建议：

癌症住院患者如果无出血或其他抗凝禁忌证应给予抗凝药物预防VTE。 文献综述及分析：

文献报道住院的癌症患者VTE发生率从0.6%-18%（见表2）。有三项多中心、双盲、安慰剂对照的研究观察了因急性疾病住院的患者应用低分子肝素或fondaparinux预防预防血栓形成的疗效。三个试验入选患者的标准不同，并且入选的患者中癌症患者的比例较低。尽管每项试验报道应用预防血栓的治疗可明显降低VTE的风险，但只有一项研究提供了癌症患者预后的资料，且两组相比无统计学差异。

2004ACCP指南明确推荐（IA）卧床的癌症患者应用低剂量肝素或LMWH预防VTE。

表2 住院患者抗凝治疗预防VTE的临床试验

文献 病例数 肿瘤患者 安慰剂组事件 治疗组事件 相对风险 P值 95% CI

MEDENOX 579 72 (12.4%) 43/288

(14.9%) 16/291(5.5%) 0.37 <0.01 0.22-0.63

PRENENT 3706 190

(5.1%) 73/1473(4.96) 42/1518(2.77%) 0.55 .0015 0.38-0.8

ARTEMIS 849 131(15.4%) 34/323(10.5%) 18/321(5.6%) 0.47 .029 0.08-0.69

2、非卧床的癌症患者全身化疗期间，是否需要应用抗凝药物预防VTE？ 指南建议：

1） 不推荐常规应用抗凝药物预防VTE。

2） 接受沙力度胺（thalidomide）或lenalidomide化疗药物或糖皮质激素的患者发生血栓的风险较高，应给予抗凝治疗预防VTE的发生。依据目前的循证证据，对于同时应用沙力度胺和化疗药物的肿瘤患者推荐应用LMWH或依据INR调整剂量的华法林。（使INR至1.5）。

此推荐是基于骨科术后抗凝预防VTE的研究及一项乳腺癌患者应用华法林抗凝的研究。

3） 目前需要进行针对多发骨髓瘤患者接受thalidomide或lenalidomide加化疗和/或激素治疗的大规模的临床试验。

4） 目前急需进行寻找确定非卧床肿瘤患者发生VTE的标记物的研究。 文献综述及分析：

低剂量华法林 癌症卧床患者应用华法林预防VTE的文献较少。Levine等报道低剂量华法林可有效降低化疗期间血栓形成的发生率。在一项双盲、随机研究中，311例化疗的患者，随机接受低剂量华法林（1mg共6周，随后根据INR调整剂量，使INR达1.3-1.9）或安慰剂。安慰剂组血栓的发生率为4.4%，华法林组为0.65%，后者VTE发生的风险明显下降85%，但出血的发生率无增加。

LMWH 近期欧洲研究者报道了两项双盲、安慰剂对照的试验（TOPIC-1和TOPIC-2）。入选的患者为乳腺癌转移或非小细胞肺癌III 期或IV期的患者。随机接受6个月LMWH certoparin(每天3000抗Xa单位)或安慰剂，作为化疗相关VTE的一级预防。结果显示，乳腺癌患者中VTE发生率（4%）在两组间无统计学差异，但6个月期间大出血的发生率，LMWH组为1.7%，安慰剂组为0%。肺癌患者LMWH治疗组VTE的发生率为4.5%，安慰剂组为8.3%（P=0.07），大出血的发生率，LMWH组为3.7%，安慰剂组为2.2%。 3、接受外科手术的癌症患者是否应在围手术期给予抗凝治疗预防VTE? 指南建议：

1）所有接受恶性肿瘤相关手术的患者都应给予预防血栓栓塞的治疗。

2）接受腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸时间超过30分钟的患者都应接受低剂量普通肝素或LMWH治疗，除非患者有活动性出血或出血高风险。

3）抗凝治疗应在术前给予，或者术后尽早实施。

4）非药物治疗可作为药物治疗的辅助手段，但只有患者因活动性出血有抗凝禁忌证时才能单用非药物手段预防VTE。

5）联合应用非药物方法与药物治疗可更有效地预防VTE，尤其是针对高危患者。

6）术后抗凝药物的应用至少持续7－10天。术后有残留病灶、肥胖或既往有VTE史的高危患者接受腹部或盆腔大手术，抗凝治疗应延长至4周。 文献综述及分析

外科术后VTE的预防包括药物治疗及非药物治疗。药物治疗包括普通肝素、LMWH、fondaparinux(直接Xa因子抑制剂)及Vit K 拮抗剂。

普通肝素 肿瘤术后患者应用肝素与对照组相比，可使DVT发生率从22%降至9%。在一项荟萃了10项研究共包括919例癌症患者的研究中，对照组DVT的发生率为30.6%，低剂量肝素组可降至13.6%。低剂量普通肝素同样可以有效预防PE，包括因肿瘤而实施手术的患者。在国际多中心研究中，955例癌症亚组患者随机分入低剂量肝素或对照组，对照组PE的发生率为0.8%，而UFH组可降至0.1%。

LMWH 对比LMWH与普通肝素预防癌症患者DVT疗效的研究提示，两者预防效果基本相似。

4 、已发生VTE的癌症患者如何更好的预防VTE复发? 指南建议：

1）已发生VTE的癌症患者应使用LMWH 5-10天作为起始治疗。

2）至于长期的抗凝治疗，LMWH应使用至少6个月。如果不能应用LMWH,可应用VitK拮抗剂长期治疗，使INR达2－3。

3）6个月后对于有转移或接受化疗的活动期癌症患者应给予抗凝治疗。但这是基于专家的共识，尚缺乏临床试验的证据。

4）腔静脉滤网的置入仅适用于有抗凝禁忌证或尽管经过长期LMWH治疗仍反复发生VTE的患者。

5）对于中枢神经系统肿瘤的患者，抗凝治疗仅应用于VTE的患者。并且应密切监测以减少出血并发症。抗凝的禁忌证为：活动性颅内出血，近期的外科手术，有出血倾向（血小板计数<50, 000/ul）或有凝血疾病者。

6）对于老年患者，仅在发生VTE后给予抗凝治疗，并且应密切监测及调整剂量以避免抗凝过度及进一步增加出血的风险。 文献综述及分析

LMWH单药治疗 与Vit K拮抗剂相比，LMWH应用3-6月可更有效地预防VTE复发。CLOT研究是最大的对比LMWH与Vit K拮抗剂在癌症VTE患者中应用的研究。发生急性、近端有症状的DVT、PE的癌症患者随机分入LMWH随后华法林治疗6个月组或单纯达肝素（dalteparin）治疗组。6个月的随访期间，华法林组VTE发生率17%，而单纯达肝素治疗组发生率9%，（P=0.002），后者相对风险降低49%。大出血发生率单纯达肝素治疗组6%，华法林组4%，两组无统计学差异。

5 没有确诊VTE的癌症患者是否应抗凝治疗以改善生存率？ 指南建议：

1）不建议无VTE的癌症患者抗凝治疗提高生存率。

2）应鼓励癌症患者参加评价抗凝药物的临床试验。 文献综述及分析

一项回顾性的亚组分析包括了一些小数量近端DVT的癌症患者，应用LMWH治疗6个月死亡率为7%，而普通肝素为44%。（P=0.02）。荟萃分析的结果同样证实LMWH提高生存率的作用优于普通肝素。

五、进一步研究的方向

癌症患者发生VTE的风险极高，并且早期死亡率高。针对这类人群有效安全的预防VTE面临巨大的挑战—药物的毒副作用及循证证据结果的多样化。因此，目前需要开展大型设计良好的随机对照临床研究，并且应鼓励癌症患者参加评价抗凝药物的临床试验。