・７４８・ 医学综述２ＯＯ８年３月第１４卷第５期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｅａｏｉｔｕｌａｔｅ，Ｍａｒ ２Ｏ０８，Ｖｏ１．１４。Ｎｏ．５ 及肝细胞的脂质过氧化损伤。扑热息痛及其代谢产物可使胞 质网膜上的巯基结合，打破ｃａ２ 平衡，能破坏细胞，引起细胞 质中ｃａ２ 升高同时引起胞质膜损伤和线粒体钙丢失，带烷基 内ｃａ２ 增加，最终导致细胞死亡，并且可与ＤＮＡ分子共价结 的肝细胞毒素可影响ｃ 的摄取，造成ｃａ２ 内环境失调 ｊ。 合，导致ＤＮＡ损伤，激活癌基因，可导致细胞的癌变。自由基 ２胆汁淤积和胆小管损伤 是药物经ＣＹＰ４５０氧化还原所形成的不成对电子代谢物，这种 胆汁合成和分泌是一个复杂的过程，胆汁主要成分的分 代谢产物主要影响肝细胞内的膜系统，可以使肝细胞膜和细 泌牵涉到一系列的ＡＴＰ－依赖性输出泵，例如小管中的胆盐转 胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性与通透性，使 运体能够运送胆盐，其他转运体能够把其他的胆汁成分由肝 膜的ｃａ２ ．ＡＴＰ酶失活，胞质内ｃａ２ 浓度增高，破坏细胞骨架， 细胞质运送到小管管腔。近年研究发现，药物影响胆汁分泌 激活磷脂酶，并使氨基酸功能基因受损，核酸转化和突变，使 主要在以下环节：胞膜运载胆盐的受体、细胞膜的流动性、 肝细胞死亡 ４’ ｊ。某些药物在氧化还原循环中形成的氧自由 № 一Ｋ 一ＡＴＰ酶活性、离子交换、细胞骨架和细胞质膜的完整 基也具有肝毒性。毒性代谢产物损伤线粒体蛋白，则抑制脂 性改变等。此外，蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作 肪酸氧化和合成，引起肝细胞脂肪变性 。典型的例子是 用，使胆汁酸合成过程中的羟化作用发生障碍，从而引起毛细 ｃｃＪ４，普遍认为ｃｃＪ４的毒性代谢产物是导致肝损伤的重要原 胆管的胆汁淤积。 因。ｃｃｈ代谢时ＣＹＰ把一个电子转移给ｃｃＪ４从而形成具有 一些药物与这些小管转运体分子结合导致小管系统管腔 高反应性的自由基ｃＣｒ 。在缺氧条件下，ｃｃ１３ 能引起多不 内的胆汁形成或流动障碍 Ｊ。继发的损伤能够引起胆盐的去 饱和脂肪酸过氧化及肝细胞膜破裂。另外，ｃ 与氧反应可 垢作用，这种作用能够在胆汁淤积区域损伤细胞膜，并且损伤 胆上皮细胞或肝细胞。导致胆汁淤积的另一个机制涉及到位 生成其他氧自由基，如ｃＣｒ Ｏ。这些氧化物通过无效循环 于胆小管周围的肌动蛋白纤维的断裂阻止了正常的搏动收 可导致永久性肝损伤。尽管氧在一定程度上增加了ｃｃＪ４毒 缩，和肌动蛋白纤维结合的药物能产生这种类型的损伤，导致 性，但在临床上仍可减轻ｃｃＪ４引起的肝损伤。另外，也有学 胆汁不能正常通过小管系统流人胆管。雌激素和避孕药物则 者认为ｃ 进入肝细胞后，在ＣＹＰ４５０的作用下，产生氯甲基 可改变肝细胞内胆固醇的代谢而造成胆汁淤积。对某些药物 自由基（・Ｃ１ＣＨ３），该自由基对肝细胞产生直接攻击，从而影响 性肝病患者进行肝活检发现，其肝细胞内有一种促胆汁淤积 线粒体结构和功能，使酶蛋白合成减少，因而影响肝脏代谢功 因子的淋巴因子，提示免疫因素可能在药源性胆汁淤积的发 能和能量生成，致使肝细胞变性坏死。 病中起主要作用。 第三，产生了ＣＹＰ４５０中问代谢物与多种蛋白质和ＤＮＡ 药物性胆汁淤积的发生率较高，引起胆汁淤积的常见药 组成的复合物的抗体，引起自身免疫性肝损伤。 物有蛋白合成激素、雌激素、氯丙嗪、红霉素、环孢霉素以及完 此外，有的代谢物产物也可与大分子结合而导致肝损害， 全性肠道外营养等。氯丙嗪所引起的胆汁淤积主要是氢氧化 如抗结核药物异烟肼在肝内经乙酰化而分解为异烟酸和乙酰 中间代谢产物造成肝细胞膜的Ｎａ 一Ｋ ＡＴＰ酶的活性受损， 肼，后者与肝细胞的大分子发生共价结合而造成肝脏损害。 以及毛细胆管周围的肌动蛋白纤维受损引起胆汁酸排泄受到 利福平作为ＣＹＰ４５０的诱导剂，与异烟肼联用时，可以增加异 抑制的结果。红霉素则主要通过抑制肝细胞膜的№ 一Ｋ 一 烟肼的毒性代谢产物，从而加重异烟肼的肝损伤。 ＡＴＰ酶活性和毛细胆管膜的Ｍ 一ＡＴＰ酶活性引起胆汁淤 ４自身免疫激活 积 。 多数药物相对分子质量较小，一般只具有反应性而尚无 ３经细胞色素Ｐ４５０酶（ｃｙｔｏｄｌｌ＇１］￣ｌｌｅ Ｐ４５０，ａｆＰ４５０）代谢激活 抗原性，很少直接激发机体的免疫应答，但在某些特异质个 药物性肝损伤的发生与肝组织内ＣＹＰ４５０的活性水平有 体，这种半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原；部分药 密切关系。ＣＹＰ４５０由结构和功能相关的基因超家族编码的 物也可在ＣＹＰ４５０系统等药酶系统的作用下，发生生物转化或 同工酶组成，是参与药物Ｉ相代谢的主要酶系 ｊ。从细胞和 生成某些代谢产物，继之与一些载体蛋白或核酸结合，形成新 生化水平分析，与ＣＹＰ４５０催化活性相关毒性的产生机制主要 抗原，诱发免疫应答，导致肝脏损害。 有３个方面： 免疫介导性肝损害既可通过产生特异性抗体激发体液免 第一，正常情况下经过ＣＹＰ４５０催化后失活的那些药物， 疫，也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫， 由于种种原因导致ＣＹＰ４５０活性降低或消失，药物本身含有的 或者同时激发两条途径共同作用，导致肝脏损伤。炎性细胞 及其经过ＣＹＰ４５０代谢产生的亲电子基、自由基和氧基等有害 的增加可使肝损伤明显加剧，例如中性粒细胞和窦状上皮细 活性物质，通过与谷胱甘肽结合而解毒，并不产生肝损伤。如 胞，特别是枯否细胞 。 多种原因可导致这些有毒活性物质的产生超过了肝内代偿水 双醋酚汀引起狼疮样肝炎时，大量免疫复合物沉着可能 平，在体内过量蓄积形成中毒。药物本身对ＣＹＰ４５０的抑制是 造成重型肝炎。近来研究表明，某些药物性肝病患者的外周 产生这类中毒的最常见因素。 血中可检测到多种自身抗体，某些药物的抗体可成为人体的 第二，ＣＹＰ４５０激活产生的亲电子基、自由基、氧基等代谢 自身抗体，例如替尼酸性肝炎有抗ＣＹＰ２Ｃ９的肝肾微粒体抗 物，这类物质对细胞膜和其他细胞组分有化学毒性。例如，当 体，双肼苯达嗪性肝炎有抗ＣＹＰ１Ａ２的肝微粒体抗体，氟烷性 服用大剂量扑热息痛时，葡萄糖醛酸化及硫酸盐化清除能力 重型肝炎有ＣＹＰ２Ｅ１及其他各种抗微粒体蛋白的自身抗体。 达到饱和，大部分药物直接经ＣＹＰ４５０作用形成Ｎ－乙酰一Ｐ＿苯 至于这些自身抗体与肝细胞损伤间的关系，目前尚不十分清 醌亚胺，可使肝内谷胱甘肽耗竭，Ｎ－乙酰一Ｐ－苯醌亚胺与肝细 楚。另外，药物性肝病患者外周血中的Ｔ细胞亚型也有明显 胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。亲电子物质不仅可与内 的变化 维普资讯 http://www.cqvip.com
医学综述２ＯＯ８年３月第ｌ４卷第５期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｍａｒ ２Ｏ０８，Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．５ ・７４９・ ５细胞凋亡激活 线粒体中的一系列代谢过程与细胞凋亡密切相关，如呼吸链 细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，以有机体核裂解和细 中活性氧簇的过度生成、线粒体膜通透性转运孔异常开放、凋 胞的破裂为特征“ 。在细胞凋亡过程中，完整的细胞器和细 亡诱导因子与线粒体细胞色素ｃ释放等“ 。 胞膜分裂成小的膜结合的小体。细胞ＤＮＡ在核酸内切酶的 ７其他 作用下分裂成１２０—１８０个碱基对的片段。 除了肝细胞，肝脏中的其他细胞也可成为药物的作用靶。 传统理论认为，肝细胞凋亡通过死亡受体（脂肪酸合成酶 如枯否细胞，一旦激活后便加重肝脏损伤；星状细胞、巨噬细 Ｆａｓ和肿瘤坏死因子受体１）和死亡配位体（Ｆａｓ一配位体，肿瘤 胞等也能放大药物的肝毒性作用，并导致纤维化反应和肉芽 坏死因子）之间的相互作用使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶８激 肿形成；化疗药物能够损伤静脉窦的内皮细胞，引起静脉闭 活或造成线粒体内膜的损伤而释放细胞色素Ｃ，细胞色素Ｃ 塞；激素治疗可诱导肝细胞去分化，导致腺瘤甚至癌肿形 可与凋亡酶激活因子１结合并激活，继而使半胱氨酸天冬氨 成 。 酸蛋白酶９激活，被激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶９能激 综上所述，药物造成的肝损伤发病机制涉及细胞器损伤、 活其他的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶如半胱氨酸天冬氨酸蛋白 细胞凋亡、细胞坏死、离子平衡破坏及一系列免疫反应激活过 酶３等，从而诱导细胞凋亡。 程，各种机制之间不是独立存在的，相互之间有着密切的联 当然，这些路径不是完全孤立的，像称为Ｂｉｄ的蛋白质可 系。其中仍有许多不明之处，阐明遗传多态性与药物代谢过 被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶８活化，引起线粒体释放细胞色 程之间的关系并建立检测基因变异的手段，对认识药物性肝 素Ｃ。一定的化学药物能够通过直接激活促细胞凋亡途径触 损害具有非常重要的意义，仍需借助多学科对药物性肝损伤 发肝细胞凋亡，或者是通过免疫介导等其他上面所讨论的途 发病机制进行更深入的研究。 径诱导肿瘤坏死因子 释放或激活Ｆａｓ途径而激发细胞凋 参考文献： 亡。损伤线粒体的化学药物也能够通过细胞色素Ｃ的释放 ［１］Ｆａｒａｈ ＭＨ，Ｅｄｗａｒｄｓ Ｒ，Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｈｅａｌｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｄｅ ｗｉｈｔ ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ Ｄｒｕｇ 激发细胞凋亡。胆汁淤积也能够通过促细胞凋亡的胆汁酸如 Ｓａｆｅｔｙ，２０００，９（２）：１０５—１１２． 甘氨鹅去氧胆酸的活动激发细胞凋亡ｕ 。Ｆａｓ缺乏但肿瘤坏 ［２］Ｌａｒｒｅｙ Ｄ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｄａｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅ－ 死因子受体１不缺乏的小鼠肝细胞对甘氨鹅去氧胆酸介导的 ａｃｔｉｏｎｓ ａｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｌｉｖｅｒ［ＪＪ．Ｓｅｍｉｎ ＬｉｖｅｒＤｉｓ，２ＯＯ２，２２（２）：１４５—１５５． ［３］厉有名．药物性肝损害的临床类型及诊断策略［Ｊ］．中华肝脏病 细胞凋亡有抵抗力，Ｆａｓ．配体缺乏的小鼠也对甘氨鹅去氧胆 杂志，２００４，１２（７）：４４５． 酸诱导的细胞凋亡具有敏感性ｌ】 。同样，Ｆａｓ．缺乏小鼠胆道 ［４］Ｄｉｃｋｓｏｎ ＲＣ，Ｂｒｏｎｋ ＳＦ，Ｇｏｒｅｓ ＧＪ．Ｇｌｙｅｉｎｅ ｅ￣ｏｐｍｔｅｃｔｉｎａ ｄｕｒｉｎｇ ｌｅｔｈａｌ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｊ￣ｙ ｆｒｏｍ ｄａｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｐｌｅｆｉｏｎ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏ— 结扎后，与正常的小鼠相比，细胞凋亡减少，半胱氨酸天冬氨 ｅｎｔｅｍｌｏｇｙ，１９９２，１０２（６）：２０９８—２１０７． 酸蛋白酶８激活减少并且肝损伤减少，因此，疏水胆汁酸看起 １５ｊ ＤａｔｅＭ，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ Ｋ，ＭａｔｓｓｎｈｉｔａＭ，ｅｔ ｏｉ．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉｌａ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃ－ 来是通过非Ｆａｓ受体机制起作用。有人提出一种机制，涉及 ｔｉｉｖｎＡｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄｆｉｂｒｎａｅｃｔｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎ ｒａｔｌｉｖｅｒｉｎｊ￣ｙ ｌＪＪ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０００，３２（２）：２５１—２６０． 疏水胆汁酸诱导、微管依赖、含Ｆａｓ的细胞质小囊泡向细胞膜 ［６］方新华，杨东亮．细胞色素Ｐ４５０与药物所致肝损伤［Ｊ］．肝脏， 运输增加，在细胞膜上发生自发齐聚，死亡结构域被激活 Ｊ。 ２００１，６（１）：４３－４６． ［７］Ｔｒａｔｍｅｒ Ｍ，Ｍｅｉｅｒ ＰＪ，Ｂｏｙｅｒ ＪＬ．Ｍｏｌｅｃｕｌｒａ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｈｏｌｓｅｔａｓｉｓ 这种毒物诱导的死亡受体的运输类型代表了肝细胞损伤的一 ｌＪＪ．Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，１９９８，３３９（１７）：１２１７－１２２７． 种新形式。其他的途径可能包括通过蛋白激酶Ｃ激活和线 ［８］白文林，张玲霞．药物性胆肝淤积［Ｊ］．肝脏，２００１，６（１）：４７郴． ［９］马小超，屠曾宏．细胞色素Ｐ４５０在药源性肝损伤中的作用［Ｊ］． 粒体损伤触发细胞凋亡。除此之外，经ＣＹＰ４５０系统生物活化 世界华人消化杂志，２００３，】１（３）：３３８．３４１． 后产生的活化分子能够引起氧化应激，这种氧化应激作为一 １ １０Ｊ Ｋａｐｌｏｗｉｔｚ Ｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｅｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｏｘｉｃ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ 种刺激能诱导Ｆａｓ配位体合成并增加肝细胞凋亡的敏感性。 ｌＪｊ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ ｉＤｓ，２ＯＯ２，２２（２）：１３７－１４４． １１１ｊ Ｆａｒｒｅｌ ＧＣ．Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｌＪ Ｊ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２ＯＯ２，２２ ６线粒体损伤 （２）：１８５ １９４． 线粒体是细胞内重要细胞器，参与细胞内三羧酸循环、脂 ［１２］ Ｊａｅｓｃｈｋｅ Ｈ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｌｉｖｅｒ ｉｎ． ｊｕｌｙｌＪ Ｊ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２ＯＯＯ，１５（７）：７１８－７２４． 肪酸代谢、氧化磷酸化等多项重要的生理和生化过程。线粒 １ｌ３ｊ Ｒｕｓｔ Ｃ，Ｇｏｒｅｓ ＧＪ．Ａｐｏｐｔｓｅｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｌＪｊ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ，２ＯＯＯ， 体膜具有多种离子通道来介导离子转运，离子通道的调节可 １０８（７）：５６７－５７４． ［１４］Ｂｉｓｓｅｌ ＤＭ，Ｇｏｒｅｓ ＧＪ，Ｌａｓｋｉｎ ＤＬ，ｅｔ ａ１．Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊ￣ｙ： 能影响线粒体甚至细胞的功能。随着线粒体上述功能的逐步 ｍｅｃｈａｎｉｓｓｍ ａｎｄ ｔｅｓｔ ｓｙｓｔｅｍｓｌＪＪ．Ｈｅｐａｔｏｌ，２００１，３３（４）：１００９－１０１３． 阐明，发现多种药物的作用靶点位于线粒体膜或线粒体内酶 ［１５］Ｆａｔｒｂｉｏｎ ＷＡ，Ｇｕｉｅｅｉａｒｄｉ ＭＥ，Ｍｉｙｏｓｈｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｔｏｘｉｃ ｂｉｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎｄｕｃｅ 复合物，其药理作用主要通过调节线粒体呼吸链功能、代谢酶 ｒｏｄｅｎｔ ｈｅｐａｔｏｅｙｔｅ ａｐｏｐｔｓｅｉｓ ｖｉａｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆＦａｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ， １９９９，１０３（１）：１３７．１４５． 活性、膜通透性来实现 。药物能损伤线粒体结构、酶或 １１６ｊ ＳｏｄｅｒｍａｎＴ，Ｂｒｏｎｋ ＳＦ，ＲｏｂｅａｓＰＪ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｌｅ ｓａｌｔｓｍｅｄｉａｔｅ ｈｅｐａｔｏｅｙｔｅ ＤＮＡ合成，能够破坏 脂质氧化和肝细胞氧化能量的产 ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｒａｆｉｆｃｋｉｎｇｏｆＦａｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｓｅｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙ￣ｏｌ，２０Ｏ０，２７８（６）：９９２—９９９． 生 ’ Ｊ。长期阻断一氧化导致肝细胞小泡脂肪变性，轻、重度 ［１７］龙建纲，汪振诚，王学敏．线粒体：新的细胞内药物作用靶点 损伤均可引起小泡脂肪变性，重症亦可导致肿衰竭和死亡。 ［Ｊ］．中国药理学通报，２００３，１９（８）：８５９—８６３． 此型损伤可由多种药物引起，阿司匹林、丙戊酸、四环素类等 １ｌ８ｊ Ｐｅｓｓａｙｒｅ Ｄ，Ｍａｎｓｏｕｒｉ Ａ，Ｈａｏｕｚｉ Ｄ，ｅｔ ．Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｕｅ ｔｏ ｍｉｔｏ— ｃｈｏｎｄｒｉｌａ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｔｏｘｉｎｅｌ，１９９９，１５（６）：３６７－３７３． 可能抑制 氧化，胆汁酸、胺碘酮则单独或同时破坏氧化磷酸 １１９ｊ Ｊｏｎｓｓｏｎ ＪＲ，Ｅｄｗａｒｄｓ Ｓｍｉｈｔ ｃＪ，Ｃａｔａｎｉａ ＳＣ，ｅｔ ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏ— ｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｆｃａｔｏｒｓ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅｓ 化消耗肝细胞能量，一些抗病毒的脱氧核苷类似物（如放射性 ｌＪＪ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０Ｏ０，３２（３）：３９２・３９８． 同位素化合物）能通过抑制ＤＮＡ多聚酶破坏线粒体ＤＮＡ合 ［２０］ＤｅＬｅｖｅ ＬＤ，Ｓｈｕｌｍａｎ ＨＭ，ＭｃＤｏｎａｌｄ ＧＢ．Ｔｏｘｉｃ ｉｎｊ￣ｙ ｔｏ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｉｎｕ— 成，导致线粒体ＤＮＡ和线粒体的消耗而使肝细胞死亡。 ｓｏｉｄｓ ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｓｎｙｄｒｏｍｅ（ｖｅｎｏ－ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）［Ｊ］．Ｓｅ－ ｉｍｎ ｌａｖｅｒ Ｄｉｓ，２ＯＯ２，２２（１）：２７４２． 近年来研究表明，线粒体是介导细胞凋亡的重要细胞器， 收稿日期：２００７－０６－０６修回日期：２０Ｏ７—１２－０７
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