壳聚糖合成

第一章 绪 论

1．1 壳聚糖及其结构特点

壳聚糖(Chitosan)是甲壳素(Chitin)脱乙酰基后的产物，是甲壳素最基本、最重要的衍生物。甲壳素又名甲壳质、几丁质，化学名为(1,4)—2—乙酰胺—2—脱氧—β—D—葡聚糖，主要存在于虾、蟹、蛹及昆虫等动物外壳以及菌类、藻类植物的细胞壁中。节肢类动物的干外壳约含20~50%甲壳素。自然界中甲壳素有三种结构：α、β、γ，其中最为常见、普通的是α型。地球上每年甲壳素的生物合成量为数十亿吨，是产量仅次于纤维素的天然高分子化合物。下图1-1是甲壳素和壳聚糖的结构：

CH2OHOOHOOHOCH2OHONHCOCH3nNH2n甲壳素壳聚糖图1-1 甲壳素、壳聚糖分子的结构示意图

Fig.1-1 The configuration schematic of chitin and chitosan

纯净的甲壳素和壳聚糖均为白色片状或粉状固体，比重0.3，常温下能稳定存在。甲壳素分子之间存在强烈的氢键作用，使得甲壳素形成高度的结晶结构，因而甲壳素分子高度难溶。甲壳素不溶于水及绝大多数有机溶剂，也不溶于稀酸、稀浓碱，只溶于浓酸和某些溶剂。壳聚糖分子的活性基团为氨基而不是乙酰基，因而化学性质和溶解性较甲壳素有所改善，可溶于稀酸、甲酸、乙酸，但也不溶于水和绝大多数有机溶剂。由于氨基和羟基比较活泼，壳聚糖的化学性质较甲壳素活泼，可以发生多种化学反应，比如烷基化、酰基化反应等等。

1．2 壳聚糖及其衍生物产品的应用

壳聚糖及其衍生物由于其可再生性、生物相容性以及结构中的多种活性基团，具有多种优良的性质，已经广泛应用于化妆品、食品、医药、农业、环保等多个行业中。

1．2．1 在环保中的应用

壳聚糖及其衍生物能够通过分子中的氨基和羟基与多种金属离子形成稳定的整合物且可帮助微粒凝聚，故广泛用作化工、轻工纺织等废水处理中的吸附剂和絮凝剂。壳聚糖作为吸附剂和絮凝剂，能够有效地捕集溶液中的重金属离子和有机物，并可以抑制细菌生长，使污水变清，特别是对于汞、铬、铜、铅、钴、

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锌和砷等元素的离子有明显的吸附滤除作用[1-2]。

1．2．2 在食品中的应用

壳聚糖在食品中的应用很广，此处只提它在补充微量元素方面的应用。人体需要吸收微量元素。在适宜的pH值条件下，壳聚糖分子所含有的氨基和羟基可以有效地螯合某些金属离子。把这些螯合物添加到食品中，就可以制成微量元素补充剂。此外，在食品中添加壳聚糖，可以在胃内的环境下结合一些微量元素，起到防止这些微量元素流失的作用。

1．2．3 在日用化妆品工业中的应用

壳聚糖及其衍生物具有极强的附着力，同时有成膜、保温、防尘、抗静电等优良性能，因此可用于制备发型固定剂、毛发保护剂、柔软剂等，不仅能使头发蓬松、易于梳理、保持头发的色泽，而且还具有促进毛发生长的作用，广泛应用于配制香波、润肤剂、固发摩丝和洗发水等，其性能优于传统的配料产品。

1．2．4 在医药工业中的应用

在医药工业中，由壳聚糖制得的手术缝合线机械强度好，可长期存放，能用常规方法消毒，能被人体内组织液降解而吸收，伤口愈合后无须拆除手术线。由壳聚糖制成的人造皮肤，具有柔软、舒适的特点，覆盖在烧伤面上能减轻痛苦，加速伤口愈合，促进皮肤再生 [3]。此外，壳聚糖还可用于微型胶囊的制备和疫苗的缓释，用作消炎眼膏的载体和用于制造隐形眼镜等。

1．2．5 在纺织工业中的应用

用壳聚糖醋酸溶液作直接染料和疏化染料的固化剂，不仅可以增进织物和花布的耐光和耐磨性，而且可使织物富有滑爽和硬挺的外观。

1．2．6 在造纸工业中的应用

壳聚糖及其衍生物可有效地提高纸张的干、湿强度和改善表面印刷性，广泛地应用于印刷的生产，以适应高速印刷、高粘度油墨的要求。

1．3 国内外壳聚糖的市场现状及前景展望

1．3．1 世界壳聚糖市场的概况

全世界每年由生物合成的甲壳素约为100亿吨，可提取壳聚糖20亿吨以上。 在日本，壳聚糖类保健品是该国政府特许的唯一准许宣传疗效的功能型保健食品；而欧洲及美国的营养学界称壳聚糖为六大要素之一，并投入大量人力、物力、财力研制开发生产以壳聚糖为主要原料的第四代保健食品。

壳聚糖在国际市场上供不应求，仅美国、日本每年壳聚糖的消费量就分别高达400吨和2000吨，这一半以上需要是通过进口来满足国内市场的需求。

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第一章 绪论

由于国际市场壳聚糖需求趋旺，日本和美国等从我国大量购买壳聚糖粗品，生产壳聚糖精品和壳聚糖衍生物，再以高科技产品返销我国，成倍获取利润。

1．3．2 我国壳聚糖市场的概况及前景展望

我国具有丰富的壳聚糖生产原料——甲壳素来源，发展壳聚糖产业具有得天独厚的优势条件，市场潜力大，前景看好。主要是因为：

国内对壳聚糖的需求势头旺盛。1999年产量为400吨，而国内需求量则高达800吨，仅能满足市场容量底线，处于供不应求的状态。

壳聚糖的应用范围不断扩大。近些年来，随着各国对壳聚糖的认识不断提高和应用研究的进一步深化进行，壳聚糖已应用于许多领域中，其中化妆品，保健品，食品工业等行业对壳聚糖的需求增长最快；在医药、化工、造纸、农业、环保、轻纺等领域中正在得到广泛的应用。

据了解，目前甲壳素的市场售价约为每吨4.5万元，经进一步加工制得的壳聚糖价格为每吨15万元，而其原料的湿虾壳仅为每吨200元。结合其他成本，按照这样测算，建设一套年产食品工业级壳聚糖生产装置，其利润是可观的 。

1．4 壳聚糖改性现状及其意义

壳聚糖、甲壳素在许多领域都展示了良好的应用前景。但是，由于甲壳素的高度紧密晶体结构，不溶于普通溶剂，壳聚糖也只溶于稀酸和某些特定的溶剂，大大限制了它的应用。因此，对壳聚糖进行化学修饰，引入其它官能团，开发更加高级的用途，是壳聚糖研究中最热门最活跃的课题之一。

目前，对壳聚糖进行化学改性主要集中在酰化反应、烷基化反应、羧甲基化反应、交联反应、希夫碱反应等几个领域。这里主要介绍本课题研究得较多的羧甲基化反应。

壳聚糖的羧甲基化

在碱性环境中，壳聚糖可以与氯乙酸反应引入羧甲基形成具有强极性的羧酸盐基结构，因而直接溶于水。 壳聚糖结构式表示为：

6CH2OHOOHO32NH2n分子结构中有两个羟基（C3和C6）和一个氨基（-NH2）。理论上三者均可引入羧甲基，但三个基团所处的位置及电负性大小不同，因而反应活性有差别。氧的电负性大于氮的电负性，因而-OH基的亲核反应大于-NH2基；C3和C6中，伯

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醇基（C6）的反应速度大于仲醇基（C3）,而且仲醇基上的氢原子可能与-NH2基上的未共用电子对形成氢键，使C3-OH上的氢不易离去，因而羧甲基化反应主要在壳聚糖的伯醇基C6上进行，氨基上也可发生，即生成的产物主要为O-羧甲基壳聚糖和N-羧甲基壳聚糖[4]。其结构式为

CH2OCH2COOHOOH326CH2OHOOH326OONH2nNHCH2COOHnO-羧甲基壳聚糖 N-羧甲基壳聚糖

1．5 羧甲基壳聚糖的性质及其运用

1．5．1 羧甲基壳聚糖的种类

羧甲基壳聚糖是壳聚糖经羧甲基化反应后的一类甲壳素衍生物，由于壳聚糖

分子中存在游离氨基，反应时取代基团可进入O和N，则相应的产物有O-羧甲基壳聚糖，N-羧甲基壳聚糖和N,O-羧甲基壳聚糖。壳聚糖在碱性介质与一氯乙酸发生反应，取代反应局限于C6的伯羟基，生成的产物为O-羧甲基壳聚糖。壳聚糖与二羟乙酸反应生成水溶液性胶状亚胺（席夫碱），然后用适当的还原剂如氰基硼氢化物还原，则取代反应只发生在C2的伯胺上，生成N-羧甲基壳聚糖。壳聚糖在浓碱液中与一氯乙酸反应，适当控制反应条件，则可以得到N,O-羧甲基壳聚糖[5]。

1．5．2 羧甲基壳聚糖的优良性能

（1）水溶性

羧甲基壳聚糖的水溶性，除了因为它是一种羧酸盐而溶于水外，还有一个原因是羧甲基的导入，破坏了壳聚糖分子的二次结构，使其结晶度大大降低，几乎成为无定形。取代度大于0.6的羧甲基壳聚糖易溶于水，取代度愈高，水溶性越好，其溶液的透明度也愈好[6]。 （2）保湿性

羧甲基壳聚糖上的羧基及胺基都是亲水基团，有着较强的吸水性，0.25%的羧甲基壳聚糖溶液的吸湿度和20%的丙三醇相当，溶液的粘度恒定。 （3）成模性

羧甲基壳聚糖有较好的成模型，其膜有光泽，透明而柔韧，并有较好的透气性。

（4）高分子性能

羧甲基壳聚糖对胶体有稳定作用，有增稠及凝胶的作用和气泡稳定性。 （5）安全无毒性

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第一章 绪论

羧甲基壳聚糖安全，无毒，无害。

1．5．3 羧甲基壳聚糖的应用

（1）食品工业上的应用

N，O－羧甲基壳聚糖水溶液形成的薄膜对气体有选择性的通透，特别适合于作为水果保鲜剂。美国和加拿大有一种商品名为“Nutri－save”的NOCC水果保鲜剂即将上市。国内近几年来，研究了N，O－羧甲基壳聚糖对猕猴桃、草毒、水蜜桃等水果的保鲜作用[7]。N—羧甲基壳聚糖的螫合作用在保存肉类方面也发挥了有利的作用，它能避免己醛和不愉快气味的形成，起抗氧化的效果。 （2）化妆品工业上的应用

O-羧甲基壳聚糖和N－羧甲基壳聚糖由于优良的水溶性、乳化性、成膜性而适用于做为水质化妆品的功能性成分。0.25％的N－羧甲基壳聚糖和O-羧甲基壳聚糖水溶液的粘度比其它种类的保湿剂要高，且持续保湿能力优于透明质酸，并且在广泛的pH范围内，即使是高温和长时期加热，都非常稳定，特别适合用于那些需要加热或杀菌的化妆品，如清洗液，洗面奶等。尤其在N－羧甲基壳聚糖中，带有大量的甘氨酸基团，它在皮肤中是大量存在的，将十分有助于皮肤的保健。另外，N－羧甲基壳聚糖与壳聚糖和其它改性壳聚糖，具有增强抗菌作用。这也是应用在化妆品的又一个优点。特别是对口腔中典型的蛀齿细菌有非常高的抑菌作用，可作为牙膏的配方成分[8]。 （3）农业上的应用

在收获前的庄稼如玉米、花生中存在的黄曲霉素对人体和动物有毒害作用。据报道，N－羧甲基壳聚糖可使黄曲霉素减少90％以上，而真菌生长降低到一半以下。产毒性真菌细胞显示，N－羧甲基壳聚糖的存在抑制了孢子发芽和真菌体孢子形成。当玉米、马铃薯用N—羧甲基壳聚糖处理时，可使贮存蛋白质的含量增加 2～3成。N－羧甲基壳聚糖通过增加氨离子的利用而使庄稼贮存蛋白质含量增加。同样。N－羧甲基壳聚糖能使玉米种子中蛋白质含量翻倍，整个细胞的RNA含量提高。这些结果不仅对增加玉米和其它庄稼的食用和经济价值有重要意义，也为研究植物代谢调节机制提供了新途径[8]。 （4）医学上的应用

已经发现N－羧甲基壳聚糖适合于阻止组织间粘结[8]，以其凝胶或膜的形式用于外科伤口。由于粘度和弹性大于血浆，可阻止血液在组织表面凝结从而阻止粘结。O－羧甲基壳聚糖具有诱导半抗原特异性抗体的免疫功能和作为控制释放的药物载体 [9]。对于低分子量的N一羧甲基壳聚糖，若在C3、C6位羟基和C2位氨基进行磺化，其产物对HIV－1和RLV病毒具有抗回复活性。N－羧甲基壳聚糖的磺化物也具有类似肝素的活性，可专一性地作用于内凝血因子．而不与体外及普通凝血因子反应，其作用机制与肝素截然不同，这对抗凝血处理是重要的。

1．6 微波及其在壳聚糖改性中的应用

1．6．1 微波及其特性

微波是频率大约在300MHz~300GHz，即波长在100cm至1mm之间的电磁波，位于电磁波谱的红外辐射（光波）和无线电波之间。

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一般地，微波可以容易穿透一些材料，如玻璃、陶瓷、某些塑料（聚四氟乙烯）等，也可以被一些材料如水、木材、食品、橡胶等吸收而产生热。因此微波可以作为一种能源在家用、工业、科研和其它很多领域得到广泛应用，这种应用是属于非通讯领域的应用。为了避免干扰通讯，目前，民用的微波频率一般为2.45GHz。

微波作用于物质时，是通过和物质耦合而产生热能的。当外电场不存在时，物质分子的运动是无定向的，而在外电场作用下，物质分子或离子产生定向迁移。在微波交变电场作用下，物质分子或离子不断改变运动方向及取向，产生频繁的摩擦而生热，这就是微波的致热效应。由此可见，微波对物质加热是内外同时加热的。这种加热方式称为“体加热”[10]。

除了热效应之外，一般认为微波还具有“非热效应”。微波频率和分子的转动频率一致。在微波作用下，物质分子的某些化学键会发生共振而断裂，直接促使化学反应的发生。目前，人们对微波“非热效应”的探讨还处在实验数据收集阶段，还没有成熟的理论依据。

1．6．2 微波在有机化学中的应用

微波化学是微波在化学领域里应用的结果。随着微波在化学中应用越来越广泛，1992年在荷兰召开了首届世界微波化学大会，宣告微波化学的正式诞生。目前，微波化学已经形成了微波等离子体化学、微波凝聚态合成化学、微波分析化学等多门分支学科，下面着重介绍微波在有机化学反应中的应用。 1986年，加拿大人Gedye和他的合作者首次将微波应用于有机化学反应中，他们研究了微波辐射下酯化、水解、氧化等有机反应体系，发现微波大大加快了有机反应的速率。这一发现向传统的有机化学加热手段发出了挑战，为有机化学的研究注入了新的思维。正因为如此，微波加速有机化学反应引起了广泛的注意。在短短的十几年时间内，微波促进有机反应的研究已经发展为一门新的分支学科——MORE化学（Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry）。 （1）微波有机实验技术

虽然目前已经有了许多专用的微波炉，但是绝大多数的微波合成还是使用普通的家用微波炉。和专用微波炉相比，家用微波炉有下面一些缺点：没有提供测量辐射样品温度的测温设备，也没有聚集辐射的设备，甚至不能改变微波频率。即使这样，家用微波炉还是适用于很多合成反应，而且在微波炉内可以同时进行几个反应。

如果反应混合物不能充分吸收微波，则需要使用载体或加入其它物质（比如极性溶剂）。但是这两种手段都有缺点。使用载体会大大削弱微波加热的优点，使得加热只是在载体和反应物的界面进行而不是在反应物内部进行。而溶剂的引入可能会在反应中导致起火甚至爆炸，高沸点溶剂在反应后分离较为困难。

有时反应还需要催化剂。一般是使用非均相催化剂，这样在反应结束后比较容易和产物分离。

（2）微波在有机反应中应用现状

微波技术已经应用于有机反应的几乎所有领域，如取代反应、加成反应、开环反应和高分子反应等等，它的使用已经大大促进了反应的进行，提高了反应的效率，并且能生成常规加热所难以获得的物质。但是，微波促进有机化学反应化学还远远没有发展成熟。微波应用于有机反应还受到很多限制，还有许多不为人

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知的地方。比如微波促进有机反应的真正机理尚未被了解；微波对有机反应除了促进作用外，是否还有其他作用；微波目前只能应用于实验研究，还不能用于工业生产；微波反应中控温、动力学研究都比较难；微波溶剂反应中的安全性问题等，所有这些都限制了这门分支学科的发展。但正是因为这些缺点的存在，才使微波有机化学显示出诱人的风采，吸引了越来越多的有机化学工作者加入到微波化学行列中来，使这门学科显示出勃勃的生机。

这里我们主要介绍它的糖类化合物反应和高分子反应。 糖类化合物反应

Pagnotta等发现α—D—葡萄糖的变旋光反应在微波照射下有很快的速率，而且溶剂不同时两者的比例会发生变化，从而使旋光度发生变化。对于1:1的D2O:EtOH，α:β的比值随着时间而增加[11]。

HOHHOHOHOHHHOHOHHOHOHHOMWHOHHOHOHH

高分子反应

微波还广泛应用于高分子领域的研究中，表现出一定的优越性。微波加热所合成或改性的高分子材料，在某些方面的性能上比用普通方法制备的更优良[12]

。

Zurawsky等人报导了利用脉冲微波能辐射可引发一系列含有不同官能团的单体如丙腈、丙烯腈、环己烯、丙烯酸、丙烯酸甲酯等发生聚合反应。研究结果表明，对不含有氧原子的单体，随脉冲频率的增加，热离解速率增大，脉冲微波引起的能热离解速率总是低于连续微波能引起的热离解速率。对于含有氧原子的单体，则结果刚好相反[13]。

1．7 本研究的目的、内容

1．7．1 目的

壳聚糖因其独特的生物学特性，具有安全、生物可降解、耐热耐晒、抗静电等特点，因而在食品、医药、纺织、印染、化妆品以及环境保护等工业领域有着广泛的应用。

但是由于壳聚糖不能直接溶于水，制约了其应用范围的进一步扩大。羧甲基壳聚糖是对壳聚糖进行化学修饰，使其分子中的氢原子被羧甲基取代所得到的产品。羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物，有许多特性，如抗菌性强，具有保鲜作用，是一种两性聚电解质等。因而，它在农业、食品、纺织品、化妆品、以保鲜、医药等各个领域均具有更广泛的用途。本实验通过分别研究在以有机溶剂和水为分散介质的壳聚糖羧甲基化反应，初步得出能制出性质优良的水溶性壳聚糖的优化工艺。

另外，人们在壳聚糖改性上使用的加热方法一般是使用传统的热传导方法。这些方法速度慢，加热不均匀，加热效果差，容易造成壳聚糖局部变焦，而且产

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率低，生产成本高。这些缺点阻碍了壳聚糖改性的进一步发展。因此，如果能改变传统的加热手段，引入更加高效的技术和方法，对壳聚糖改性也许会得到一个良好的效果。微波辐射用于化学反应，具有反应速度快、加热均匀、产率高、能耗低、洁净等特点。微波技术有可能克服壳聚糖改性传统加热手段的缺点，解决长期困扰人们的问题，因而，把微波辐射技术应用于壳聚糖的化学改性将有非常可观的前景。目前，将微波应用于壳聚糖改性的工作开展得还很少。本论文将微波辐射技术应用于壳聚糖的改性中，用微波对壳聚糖改性反应提供热能，并期望得到一些有别于传统加热手段的结果。

1．7．2 研究内容

本研究拟采用普通家用微波炉作为加热工具，并且进行必要的改装。通过对壳聚糖进行改性，旨在制备出具有优良性能的水溶性的壳聚糖，为壳聚糖改性开拓出一条全新的途径。主要内容如下：

（1）以虾壳、蟹壳作为原料，探讨微波辐射下由虾壳、蟹壳制备壳聚糖的工艺。 （2）以异丙醇、乙醇、正丁醇和乙二醇为有机分散介质，对壳聚糖进行羧甲基化，研究各种反应条件对生成物水溶性的影响，并确定微波辐射下在有机介质中壳聚糖羧甲基化的最佳实验条件。

（3）以水为分散介质对壳聚糖进行羧甲基化，研究异于传统做法，不用有机分散介质的羧甲基化反应是否能进行。若能进行则进一步确定微波辐射下在水中壳聚糖羧甲基化的最佳实验条件。

（4）初步考察微波对壳聚糖改性的作用机理。

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