IL-17在哮喘中的研究进展

尹秀志(综述);曲书强(审校) 【期刊名称】《临床肺科杂志》 【年(卷),期】2016(000)001 【总页数】5页(P155-159)

【作 者】尹秀志(综述);曲书强(审校)

【作者单位】150086 黑龙江 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院儿内科;150086 黑龙江 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院儿内科 【正文语种】中 文

哮喘长期以来被认为是一种同质性疾病，其主要特点是慢性持续性气道炎症和气道高反应，导致反复的喘息、气促、胸闷、咳嗽。然而，大量的队列研究分析表明，根据哮喘的临床和功能特点，区分了哮喘不同的临床表型[1]。

目前，口服糖皮质激素(OCS)、吸入性糖皮质激素(ICS)、长效支气管扩张剂是所有哮喘的基本治疗方案。但是有一部分患者对于激素治疗不敏感或部分敏感，所以，应该将哮喘患者进行准确的分类，才能更好地靶向治疗[2,3]。既往提出的Th2依赖性的过敏性气道炎症，曾是主要的发病机理，治疗效果理想，同时应用抗单克隆抗体(IgE、IL-5、IL-13、IL-4或者它们的受体)也可以有效控制该类型哮喘。然而，对于Th2Low 型哮喘患者对于现有治疗方案效果不佳[4]。Th2Low 表型发病机制仍然不明，但是这些患者主要表现为中性粒细胞性炎症。IL-17是Th17细胞关键的促炎细胞因子，在哮喘中，有募集中性粒细胞炎症和参与气道重塑的作用。该综述主要对IL-17在中性粒细胞性气道炎症、激素抵抗、气道重塑等几个方面做以下

说明。

作者单位：150086 黑龙江 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院儿内科 IL-17在1995年首次被克隆，是一种具有促炎作用的细胞因子。IL-17家族包括6个成员的配体(IL-17A、B、C、D、E、F)和5个受体(IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和SEF)。其中发挥主要作用的为IL-17A即IL-17。Zrioual等研究显示IL-17A与17F结构和氨基酸序列很相似，同时在染色体上的基因位点也相似，因此推测两者可能共享相同的受体，并存在相似的生物学效应，在体内外发挥着强大的致炎效应。IL-17因为氨基酸序列与其他细胞因子受体没有同源性，所以IL-17与其受体的作用在体内有独特的信号系统。Shean J等[5]于1999年首次发现大鼠的支气管肺泡腔内IL-17 对中性粒细胞有募集作用:哮喘小鼠模型显示IL-17 可以通过刺激固有免疫和介导中性粒细胞气道炎症来激发肺部炎症。IL-17 是一种前炎症细胞因子,是T细胞诱导的炎性反应的最早启动细胞因子,能诱导气道成纤维细胞和上皮细胞IL-6、IL-8、MIP-2等中性粒细胞趋化因子,对中性粒细胞有强大的化学趋化作用。而IL-17作为一种强大的募集中性粒细胞功能其在哮喘中的作用也相应日益受到重视[6]。而且IL-17与类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病和移植排斥反应等其他中性粒细胞性炎症性疾病，密切相关。

1999年，Wenzel SE等首先在支气管活检组织中对中性粒细胞性哮喘进行了研究，其主要目的是区分嗜酸性粒细胞性哮喘和非嗜酸性粒细胞性哮喘[7]。近几年来，大量的人群队列研究，如SARP[8]，通过诱导痰液中的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数区别不同表型的哮喘，进而明确中性粒细胞性气道炎症。目前已有许多文献报道了哮喘气道中IL-17的存在与中性粒细胞、哮喘严重程度有关。Chaoyu Irvin, MS等对52位哮喘患者和25位对照组进行支气管镜肺泡灌洗，证明了哮喘患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中Th17细胞数、IL-17水平与PC20、FEV1呈负相关[9]。同时，马超等研究证明中重度组患儿中性粒细胞百分比与IL-17含量呈正相

关,轻度组患儿中性粒细胞百分比与IL-17含量呈负相关[10]。根据哮喘小鼠模型，建立了中性粒细胞性炎症与Th17细胞免疫的关系，通过气道或皮肤致敏，促进支气管Th17细胞反应以及诱导气道高反应，这种细胞反应与中性粒细胞浸润和增多的促中性粒细胞的趋化因子有关，IL-17受体或IL-17的缺乏导致中性粒细胞对抗原反应的损害、气道高反应的缺乏、降低气道重塑[11-13]，体外试验研究也表明，呼吸道局部的IL-17可以促进支气管纤维母细胞、上皮细胞和平滑肌细胞的活化，使这些细胞高度表达IL-6、IL-8和粒细胞集落刺激因子，进而促使中性粒细胞活化和趋化，加重呼吸道炎症[14]。以上均表明了IL-17参与的中性粒细胞性炎症在哮喘发病机制中的关键作用。但是在哮喘疾病中促进IL-17产生的相关因素尚未被完全阐明。Lajoie S等对补体的活化和IL-23-Th17轴在哮喘中的关系作了研究，补体C5a降低了产生IL-17的Th17细胞数和气道高反应性，然而补体C3a有相反的作用，这个实验说明了在哮喘小鼠中C5a/C3a平衡失衡促进气道高反应和Th17，进而分泌的IL-17水平明显升高[15]。虽然IL-17和中性粒细胞炎症关系、IL-17的产生和疾病严重程度的相关性以及支气管中性粒细胞与疾病严重程度已经被证明，但是IL-17的产生和中性粒细胞哮喘的因果关系尚不明确。

在绝大部分患者中，常规ICS仍然是控制哮喘症状的金标准和有效的治疗方案，但是有些研究显示，在某些重度哮喘患者中，需要OCS才能有效地控制症状，甚至有些患者即使用了大剂量OCS也不能得到控制[16]。有关文献报道表明均使用卵白蛋白(OVA)抗原致敏的严重联合免疫缺陷的小鼠，分别转继输入Th2、Th17，进而形成不同的哮喘模型，应用地塞米松治疗，地塞米松可以抑制Th2型哮喘及Th2相关细胞因子，但是对于Th17型哮喘及IL-17无影响[17]。Ano s等[18]的动物实验将Th17的核转录因子ROR-γt转至小鼠体内，同时用卵清蛋白(OVA)将其致敏，发现与野生小鼠(WT)对照组比较，IL-17A蛋白表达、醋甲胆碱所致的气道反应性、中性粒细胞性炎症均增加；而且同时将该组与Th2介导的炎症，Th2

转录因子GATA3转录和同样致敏的老鼠以及WT对照组相比，在炎症和气道反应方面均对激素不敏感。同时该实验组用抗IL-17抗体或者表达在中性粒细胞上的趋化因子受体拮抗剂-CXCR2治疗与对照组比较气道反应性及呼吸道炎症均明显降低，综合以上结果，表明IL-17A介导中性粒细胞性炎症对激素治疗有抵抗作用。而且，在肾病综合征等因免疫失衡引起的疾病中也发现，Th17/IL-17与其病理类型、激素敏感性及预后有关，Wang等研究证明，随着Th17、IL-17、mRNA水平升高，病理类型逐渐加重、激素治疗效果越差[19]。IL-17可能主要是通过以下机制形成激素抵抗：糖皮质激素受体分2种类型-GRɑ、GRβ，前者与糖皮质激素结合后发挥相应的生物效应，而后者则会抑制GRɑ的活性[20]，IL-17可以上调GRβ的表达及GRβ/GRɑ比值增加，诱导外周单核细胞的激素抵抗[21]；IL-17通过PI3K-δ通路的激活，将组蛋白去乙酰酶(HDAC2)磷酸化并使其活性降低，同时将其降解，HDAC2减少导致激素抵抗； p38丝裂原活化蛋白激酶(ɑγ)将GR磷酸化，GR减少导致激素抵抗；IL-17+T细胞内MEK1高表达，MEK1/2信号通路的下游分子转录因子c-Fox,直接诱导抵抗GR[22]。 同时大量文献报道，与激素敏感哮喘患者和健康志愿者比较，成人和儿童哮喘患者T细胞产生的IL-17水平升高，可能是激素促进Th17细胞的结果；在某些较重的哮喘患者体外实验研究发现，糖皮质激素甚至可以促进IL-17的生成[23]。

气道重塑，是气道结构的改变，是哮喘的一个重要的病理生理特点。这个病理过程包含各种细胞如气道上皮细胞、纤维母细胞、平滑肌细胞等的增生活化、新生血管的形成、黏蛋白的过度分泌等。 一、IL-17与气道上皮细胞

气道上皮细胞是气道的第一道细胞屏障，炎症因子及环境因素的反复刺激可以导致气道上皮细胞的慢性损伤和再修复，导致上皮细胞分泌大量促炎因子、生长因子及重构细胞因子，在哮喘气道重塑的形成过程中起着重要作用。在IL-17活化后，在

气道上皮细胞中发现CXCL1、CXCL8、IL-6水平升高，而且，IL-17可以诱导气道上皮细胞向间质细胞化生，在这个化生过程中，在转化生长因子-β1(TGF-β1)作用下，气道上皮细胞失去了细胞极和细胞间的接触[24,25]。乜庆荣等研究发现非急性发作期哮喘患者肺功能受损的患者气道上皮细胞IL-17蛋白、TGF-β1蛋白表达增强，TGF-β1作为一种促纤维化生长因子，TGF-β1作为Thl7细胞分化的关键因子，通过间接效应(阻滞先天免疫系统细胞产生的干扰素-γ和IL-4)以及直接作用于原始T细胞前体来促Th17细胞增殖，且其可不依赖IL-23而诱导IL-17的表达，并且IFN-γ非但不能抑制TGF-β1对Thl 7细胞促生成作用，反而在IFN-γ存在时TGF-β1诱导IL-17的表达作用更强[26]。同时，最新的研究表明，随着间叶细胞标志物的表达，IL-17与IL-4、TGF-β共同作用下，气道上皮细胞增殖和形态学发生改变[25,27]。在基因方面，CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、IL-19等相关基因的诱导主要依赖于JAK介导的PI3K信号通路和NF-κB活化的

ACT1/TRAF6/TAK1通路在气道上皮细胞内IL-17的直接调控。Hallstrand TS等[28]发现，在运动型哮喘患者中，气道上皮细胞和支气管肺泡灌洗液(BALF)中表达的SPLA2-X调控SPLA2，IL-17是SPLA2-X活化关键的调节分子，该酶与气道高反应和疾病严重程度密切相关；而SPLA2-X基因(SPLA2G10)在初代培养的气道上皮细胞中的表达由IL-17直接调控，说明IL-17可以通过气道上皮细胞上的SPLA2-X的表达间接提高气道反应性。 二、IL-17与平滑肌细胞

形态学实验和细胞外培养都证明气道平滑肌细胞(ASMs)迁移有可能在哮喘中气道重塑有重要作用。Al-Alwan LA等研究发现，IL-17可以通过气道平滑肌细胞(ASMCs)上的细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)-丝裂原激活的蛋白激酶/MAP激酶(MAPK)通路促进GROs等趋化因子的产生，通过CXCR2受体促进ASMCs的迁移，IL-17还可以刺激GRO-mRNA的表达[29]，而且IL-17、IL-4、TGF-β1协

同增强ERK1/2活性[27]。同时，IL-17通过ERK1/2-MAPK通路促进ASMCs的增殖，并与表达在ASMCs上的IL-17R结合发挥作用，过度增殖抑制ASMCs的凋亡[30]。但是细胞增殖和迁移的刺激并非都是重叠的．如全反式维甲酸(ATRA)能抑制PDGF．诱导的气道细胞迁移而不能抑制气道平滑肌细胞的增生和凋亡。还有相关文献报道，由IL-17诱导的ASMCs上的RhoA-ROCK通路的活化，参与平滑肌细胞肌球蛋白轻链磷酸化，提高小鼠气管和人类气道组织的收缩力。由此证明，气道平滑肌细胞通过IL-17参与了气道重塑。 三、IL-17与新生血管

国内学者Lu等[31]对IL-17在体内外对于血管重建的研究发现：长期OVA致敏的小鼠支气管周围新生血管的严重程度逐渐加重，并且与Th17比例呈正相关；将抗IL-17A抗体和抗IL-17F抗体分别注射到长期OVA致敏的老鼠体内，发现IL-17A的中和后肺内血管分布明显减少，然而抗IL-17F抗体在微血管形成方面没有明显的作用；同时还证明在哮喘患者中肺内微血管密度与肺组织内IL-17A的水平呈正相关；IL-17A不参与内皮祖细胞(EPCs)从骨髓入血的动员过程，但是在体外不同浓度的IL-17A参与EPCs的迁移；IL-17A通过活化PI3K/AKT通路促进肺内微血管内皮细胞的增生。IL-17能上调血管内皮生长因子(VEGF)的水平，增加VEGF mRNA的表达[32] ，促进内皮细胞增殖，加速新生血管形成。 四、IL-17与黏蛋白分泌

在重度患者中，杯状细胞分化和黏液腺的过度增生肥大是其气道的显著特征。IL-17可以通过细胞外信号调节激酶信号通路或NF-κB介导，引起气道上皮细胞MUC5AC、MUC5B基因的表达。而由IL-17介导的中性粒细胞产生的中性粒细胞弹性蛋白酶与体内黏液因子的分泌有关，并加强体外MUC5AC、MUC5AC mRNA的稳定性，IL-17与气道黏液高分泌密切相关。Zhang和Ma等研究证实IL-17还具有上调黏液基因表达促进黏液分泌的作用，并可间接促进气道组织纤维

化而参与哮喘的气道重塑过程。Moisan等报道转录因子Ets-1蛋白基因缺陷小鼠在肺部可以高表达IL-17，当小鼠2月龄大时，60%～80%的气道上皮细胞可转化为黏液分泌细胞，而应用IL-17单克隆抗体能减少黏液分泌细胞的数量[33]。 目前对于哮喘的免疫学发病机制主要有Th2/Th1失衡、Th17/Treg(调节性T细胞)失衡，Th1、Th2、Th17、Treg是由初始T细胞在不同炎症介质的作用下分化而来的不同的T细胞亚群，它们分别分泌有代表性的细胞因子：IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-10，发挥不同的生物学作用。

IL-17、IL-10能在一定程度上反映Th17、Treg细胞亚群的功能状态，因而成为监测Th17/Treg细胞功能的常用指标。陈长荣等[34]通过检测慢性持续期哮喘患者及正常人血清中IL-17及IL-10水平情况，结果表明，哮喘患者治疗前血清IL-17水平明显高于正常组，而IL-10水平明显降低，经过规范化治疗后IL-17水平逐渐下降，而IL-10水平持续上升，提示慢性持续期哮喘患者存在IL-17、IL-10的失衡，参与哮喘的发生发展，间接提示Th17、Treg失衡在哮喘的发病机制中起着重要的作用。陈啸洪等[35]研究也证明了慢性持续期支气管哮喘患儿Th17免疫应答增强，Treg 免疫功能下降，支气管哮喘的活动状态与外周血中的

Th17/Treg 细胞免疫失衡密切相关。以上均提示IL-17可能抑制了IL-10的产生，二者在功能上相互拮抗。

IL-23是维持Th17细胞亚群分化和稳定的重要因子，也是一种促炎症因子，对维持Th17 细胞增殖和稳定起着重要作用，所以IL-23对于IL-17发挥作用产生一定的影响。Guo等[36]研究发现，通过IL-23R - cytokine-binding homology region (CHR) 阻碍IL-23信号表达，能够减少RORγt、IL-17mRNA、IL-22的表达。曹茵茵等[37]也证明哮喘患者淋巴液和外周血Th17 细胞及其相关细胞因子IL-23、IL-17所占比例较正常对照组均明显升高。哮喘晚期IL-23 mRNA的表达较哮喘早期明显升高，推测IL-23 可能在哮喘的中晚期发挥作用更明显，IL-17 在

哮喘整个过程都明显升高，推测IL-17全程调控Th17细胞的表达，说明IL-23、IL-17两者相辅相成。He等[38]研究证明IL-4/IL-13均敲除(DKO)的小鼠应用OVA或生理盐水使皮肤致敏以及应用OVA使气道致敏，表现出IL-17升高但是IFN-γ、IL-5正常。气道致敏的小鼠在肺内IL-17mRNA表达上调，在BAFL中，中性粒细胞增多，气道炎症以非嗜酸性粒细胞浸润。为确定IL-4和IL-13的相对作用，应用仅敲除IL-4的小鼠和仅敲除IL-13的小鼠，分别与野生小鼠对照组相比，仅敲除IL-4的小鼠IL-17的生成明显增多，而仅敲除IL-13的小鼠无明显变化，说明IL-4是主要的可以下调IL-17的细胞因子。

综上所述，IL-17通过各种因子、通路等对中性粒细胞性炎症、激素抵抗、气道重塑产生影响，关系到哮喘的治疗效果和预后，同时与某些炎症介质相互作用，所以IL-17或其他炎症介质及其相关抗体、受体抗体、信号通路等可以作为一种新的治疗靶点，为激素抵抗型的难治性哮喘的治疗提供突破点，同时还可以有效防止气道重塑，改善哮喘预后。

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