国内首款上市ADC药物Kadcyla审评报告CMC研究要点解读
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发布时间：2024-11-26 14:28
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时间：2024-11-26 15:03
四川科伦药业股份有限公司宣布其控股子公司科伦博泰自主研发的创新药注射用A166的上市申请已获得国家药监局受理。该药适应于HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，经二线及以上抗HER2治疗失败的患者。
科伦博泰登记了一项注射用A166与恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的随机、开放、对照、多中心III期临床试验，这意味着A166正式向国内首款上市也是全球首款HER2ADC药物Kadcyla进行头对头挑战。
Kadcyla由罗氏旗下Genentech开发，是第二代ADC，采用人源化抗体以及更有效的细胞毒药物，降低免疫原性同时提升毒性药物活性。它是靶向HER2的抗体药物偶联物，由人源化IgG1曲妥珠单抗与DM1偶联而成。Kadcyla已获多个国家机构批准。
接下来，本文将针对FDA以及EMA的审评报告解读机构对重点关注的CMC问题。
FDA审评报告CMC解读：
FDA在审评报告中发现存在明显的CMC问题，涉及原料药生产设施、中间体供应商运输验证和冻融验证、内毒素掩蔽效应以及生产设施清洁验证不足。针对上述问题，FDA对Genentech提出了生产设施审查出现的生产质量解决方案、对微生物方面的问题进行内毒素含量测定、回收率研究、验证转移染料方法、评估内毒素掩蔽效应风险、开发替代方法测定内毒素含量以及进行多变量表征研究、开发检测单抗中和抗体的方法、重新评估释放和稳定性标准、开发验证ICIEF方法等建议。同时，FDA提出了上市后要求，如多变量表征研究、开发准确的非偶联抗体含量检测方法等。
EMA审评报告CMC解读：
EMA的审评报告充分描述了原料药和制剂的一般特性、工艺开发及验证、生产制造、稳定性等方面。考虑到生产过程中使用的动物、人类或重组来源材料，生产企业进行了充分的检测以确保无风险。EMA关注TSE风险、病毒验证，并对申请人提出建议，如提交补充研究结果以支持原料药稳定性、提供制剂药品小瓶配置稳定性最新数据。
不同机构的审评要点区别：
FDA侧重于生产设施、检测方法、内毒素等问题，而EMA更关注产品潜在风险，如TSE风险、病毒验证。尽管关注点不同，但都体现了审评机构对于药物申请的谨慎态度。
随着第一款HER2 ADC药物的获批，监管部门对同一适应症的其他药物申请提出了更严格要求，要求药企进行更细致的研究，提供充分的数据和证据支持药物的有效性和安全性。
国内将有望迎来2款已上市ADC药物，为患者提供更多治疗选择。希望国产A166能在头对头挑战中取得突出成绩，为HER2乳腺癌患者带来新的治疗方案。
