科学家发现了特殊基因对:CXCL9:SPP1,确定巨噬细胞极性可以预测癌症并...
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瑞士日内瓦大学Mikael J. Pittet课题组发现了一组特殊的基因对：CXCL9:SPP1。这些基因对在巨噬细胞极性上发挥作用，对人类癌症的细胞程序网络进行了控制，且可以预测多种肿瘤。这一研究成果在2023年8月4日发布在《Science》杂志上。
研究中，Bill等利用患者之间的差异研究了肿瘤微环境如何影响头颈部鳞状细胞癌的进展。他们发现巨噬细胞极性的变化(由CXCL9和SPP1这两个基因的表达定义)是肿瘤微环境的一个简单但关键的特征。这个比值可以表征肿瘤中抗肿瘤免疫细胞的丰度、每种肿瘤浸润细胞类型的基因表达程序、肿瘤控制或进展的通信网络以及对免疫治疗的反应。
肿瘤微环境(TME)在癌症进展中发挥着关键作用，但非常复杂且常因患者而异。研究人员重点调查了肿瘤间的变化，研究了52例头颈部鳞状细胞癌。他们发现，由CXCL9和SPP1（CS）表达(图2)而非传统的M1和M2标记物定义的巨噬细胞极性与预后有明显的关联。CS巨噬细胞极性还确定了一个高度协调的促癌或抗癌变量网络，该网络涉及每种肿瘤相关细胞类型(图1)，并且在空间上是有组织的(图3)。这些发现扩展到了其他癌症适应症。
TME的非癌细胞在肿瘤的生长和活力中发挥着关键作用。这些细胞包括产生组织分子填充物的成纤维细胞、构建血管的内皮细胞、排列体腔的上皮细胞以及以不同方式帮助或阻碍肿瘤生长的免疫细胞种类。针对这些细胞来治疗癌症的可能性是诱人的，因为与恶性细胞不同，它们不会迅速突变，因此不太可能对治疗产生耐药性。
作者指出，与肿瘤相关巨噬细胞中CXCL9基因表达较高的患者相比，免疫细胞SPP1基因表达较高的患者其临床结果要好得多。表达前一种基因的巨噬细胞总是准备攻击癌细胞，而表达SPP1的巨噬细胞则处于支持肿瘤生长的状态。然而，最有趣的是，当肿瘤微环境(TME)中CXCL9与SPP1的比例较高时，其他TME细胞中的基因表达程序也显示出类似的抗肿瘤倾向。另一方面，低CS比率总是伴随着TME中的促肿瘤基因表达特征。
“我们非常惊讶地发现，仅仅这一个参数—主要由巨噬细胞表达的两个基因的比利—就能告诉我们关于肿瘤的很多其他信息，” Pittet说。“对于多种类型的实体瘤来说都是如此。这意味着，尽管肿瘤非常复杂，但其微环境受到一套明确的规则的控制。我们在这项研究中描述了其中一个规则。”
值得注意的是，CXCL9和SPP1表达的比率（称为CShigh或CSlow）与头颈肿瘤中其他类型TME细胞的状态以及与促肿瘤和抗肿瘤作用相关的几种现象大致一致。例如，CShigh肿瘤往往会被B淋巴细胞、T淋巴细胞和树突状细胞浸润，这些细胞都会驱动抗肿瘤免疫。此外，这些肿瘤中的其他细胞类型参与信号分子和通路，促进炎症或以其他方式激发免疫反应。
与此同时，CS低肿瘤具有与癌症生长和进展相关的基因表达特征，例如对缺氧的适应、新血管的形成以及促进癌症转移的细胞转化的诱导。
“只要观察巨噬细胞中这两个基因的比例，你就可以推断出肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞—凡是你能想到的细胞的分子活性，”Pittet说。“这种惊人的一致性意味着肿瘤并不是一个混乱的地方，TME内的所有这些细胞状态都是协调的。这些信息有可能对癌症治疗的精准医学策略的开发非常有用。”
(A)CXCL9(黄色)和SPP1(红色)的RNA原位杂交，结合CD68 (洋红色)的免疫荧光;TAM标记物)，泛细胞角蛋白(panCK;白色;肿瘤/上皮细胞标志物)和DAPI(蓝色;细胞核)。所示为经scRNAseq鉴定为SPP1high CXCL9low或SPP1high CXCL9low的典型肿瘤。
(B)部分样本的细胞表型分类空间图，显示了CXCL9+或SPP1+ CD68+ TAM的分布，突出了同一样本中两种TAM富集程度不同的区域。
Pittet和他的同事接下来将检查他们研究中确定的基因表达网络是否可以用于前瞻性预测患者的结果或评估对各种疗法的可能反应。他们还将更详细地研究TME中基因表达的其他协调轴、它们如何与CS比率相互作用以及每个轴如何影响另一个轴。
“最大的问题是，干扰该网络的最佳治疗方法是什么，目的是使患者受益？”，这是一个待解决的难题。
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